S100A8通过自噬相关信号通路调控白血病耐药的分子机制研究

自噬与肿瘤的关系是目前研究的热点。项目组首次报道损伤相关模式分子（DAMPs）通过调控自噬影响白血病细胞对化疗的敏感性。S100A8是重要的DAMPs，近期我们又发现白血病细胞耐药性增加时，伴有S100A8表达的增加；且S100A8基因沉默抑制白血病细胞自噬发生的同时，增加了化疗药物的敏感性等。本项目在上述研究基础上，提出S100A8调控白血病自噬相关信号通路，进而影响其耐药的假说。针对上述假说，本项目拟采用各种先进的研究手段，从多个方面进一步深入系统的探讨S100A8对主要的自噬信号通路（包括PI3K-I/AKT/mTOR，PI3K-III/MEK/ERK，Beclin1复合物）的影响，进而揭示其通过自噬调控白血病耐药的机制。开展本项目可望揭示S100A8在白血病自噬和耐药中的作用机制，为白血病治疗提供新的思路和实验线索。

为了阐明S100A8通过白血病细胞自噬相关通路影响其耐药的机制，本项目采用了一系列的研究方法，结果阐明了S100A8在白血病细胞中能够促进自噬从而增强其耐药性；证实S100A8是一个关键的自噬调控蛋白，能够通过调控BECN1-PI3KC3复合体的形成影响白血病细胞的耐药性，同时外源性S100A8能够通过RAGE受体影响白血病细胞的自噬；另外发现S100A8在儿童急性白血病中的表达与其预后密切相关。同时根据研究的成果和进展，进一步深入探讨了与S100A8同为损伤相关模式分子（DAMP）的HMGB1在白血病细胞自噬信号通路中的作用，发现HMGB1的聚ADP-核糖基化修饰能够通过自噬调节肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL)耐药；同时发现自噬抑制药物氯喹能够通过抑制HMGB1介导的信号通路，达到治疗小鼠的严重脓毒症的作用。以上研究成果已发表在AUTOPHAGY等数篇SCI权威期刊，对白血病的临床治疗提供了新思路。