基于氧化石墨烯多种特性构建的"One but All"肿瘤疫苗体系

Using vaccines delivery system shows promissing signs on tumor therapy. However, most vaccine antigens have poor immunogenicity, which largely compromise their effects. In our project, we propose to establish a tumor vaccine system based on the novel flat graphene oxide (GO). In terms of several unique properties in bio/immunological response, the "folding" micro-sized GO can perform a dual role of antigen carrier and immune stimulators. This vaccine system integrates three independent strategies in a quite facile manner to improve the antigen immunogenicity. Without addition of other immune adjuvants, the GO can also efficiently facilitate the recruitment of antigen presenting cells, improve the cellular uptake, and enhance the presentation of tumor antigens. Such a "One but All" system is expected to induce high level of anti-tumor responses in a programmable way and finally eliminate the tumors. This project will shed light on the incorporation of micro/nano particles in tumor therapy through a safe and efficient way.

肿瘤疫苗的出现为恶性肿瘤的治疗开辟了新的思路。然而目前的疫苗体系由于肿瘤抗原免疫原性很弱，其治疗效果并不理想。本项目提出构建基于新型平面粒子氧化石墨烯（GO）的肿瘤疫苗输送体系，充分利用微米级GO的"平面折叠效应"及其在生物学/免疫学方面展现出的多种独特性质，发挥抗原递送和免疫激活的双重功能。该体系在不引入其它免疫刺激佐剂的前提下，简单而巧妙地融入了高效募集抗原提呈细胞、增加抗原摄取和促进抗原交叉提呈三个关键策略，实现"多点突破"，程序性放大机体对肿瘤细胞的杀伤和识别能力，以达到彻底清除肿瘤的目的。该项目将为设计和研究基于新型纳微米粒子的高效、安全的肿瘤治疗方法提供科学依据。

相比于放疗、化疗等传统治疗肿瘤的方法，免疫治疗（如肿瘤疫苗）因其特异性高、副作用低等优势引起了广泛关注。然而，肿瘤抗原免疫原性低，难以引起有效的肿瘤杀伤效果，是肿瘤疫苗开发中面临的主要挑战。基于前期对于氧化石墨烯GO粒径效应的研究结果，本项目对二维平面GO（2 μm）作为疫苗递送体系的效果进行了探索。在未添加任何外源性物质的情况下，GO 表现出提升免疫原性的多种优势特性。本项目首先揭示了二维GO粒子通过疏水、静电以及π-π 堆积等作用超高效负载抗原（OVA:GO=5:1）的机制。在此基础上，阐明了GO在胞内发生变形作用而引发“抗原储蓄库”效应，避免抗原被快速释放和降解，实现了APCs与抗原更充分、高水平和长时间地接触，提升与T细胞的识别信号MHCI和MHCII以及激活信号CD86。进一步借助OVA抗原特异性的转基因小鼠模型，更准确而系统地评价了GO对外源性抗原交叉提呈能力的影响，证实GO-OVA可以引发细胞自噬，有效激活OVA特异性CD8+ T细胞。基于GO多种特性，所构建疫苗发挥了“One but all”作用，提高T细胞增殖及特异性杀伤靶细胞的能力，最终发挥高效的抗肿瘤效果。该工作首次将二维平面粒子引入疫苗体系，为新型维度粒子作为肿瘤疫苗递送系引发抗肿瘤效果奠定了理论基础。