酸敏感离子通道介导慢性应激诱导认知功能损伤的作用与机制

Chronic stress (CS) is a main cause of cognitive impairment, however, the underlying mechanisms remain elusive. A study shows that acid-sensing ion channels (ASICs), involving learning and memory, have an important role in depression induced by CS. It is still unknown if ASICs take part in the process of cognitive impairment. Our preliminary experiment showed that a decrease in learning and memory capability and pathological injury of hippocampus induced by CS were markedly improved by blocking ASICs. Meanwhile, ASICs expression induced by CS was significantly increased on membrane of hippocampal neuron. In light of our preliminary experiment results and our previous research findings, we make a hypothesis that CS increases the expression and function of ASICs, which reduces the activation of ERK/CREB/BDNF signal pathway and impairs the neurons, at last cognitive impairment occurs. To prove the hypothesis, we will explore the effects and mechanisms of ASICs in cognitive impairment induced by CS and provide a new idea in the treatment of cognitive impairment induced by CS, with application of techniques of molecular biology, electrophysiology, immunofluorescence and animal behavior test.

慢性应激（chronic stress,CS）是损伤认知功能的重要因素之一，但其损伤认知功能的机制仍不清楚。近有研究表明，参与学习记忆的酸敏感离子通道（acid-sensing ion channels, ASICs）在CS诱导抑郁症中发挥了重要作用，那么ASICs是否参与了CS对认知功能损伤的过程，目前未见研究报道。本项目预实验表明，阻断ASICs可显著改善CS诱导的学习记忆能力下降和海马部病理性损伤，并且CS能诱导海马神经元膜上ASICs表达显著增加。鉴于预实验结果和我们前期工作基础，我们推测CS通过增强海马ASICs的表达和功能，促使ERK/CREB/BDNF信号通路活性降低，损伤神经元，终导致认知功能损伤。为验证该假设，本项目拟综合运用分子生物学、电生理学、免疫荧光、动物行为学等方法，来探讨ASICs介导CS诱导认知功能损伤的作用与机制，为开发抗CS致认知功能损伤的药物提供新思路。

慢性应激是损伤认知功能的重要因素之一，但其损伤认知功能的机制仍不清楚。本项研究采用分子生物学、电生理学、免疫组织化学、动物行为学等实验方法，通过对阻断酸敏感离子通道对慢性应激诱导认知功能损伤的动物行为学影响、慢性应激对海马神经元的酸敏感离子通道分布、表达和功能的影响、慢性应激对海马神经元酸敏感离子通道分布、表达和功能影响的作用机制、阻断酸敏感离子通道对慢性应激中海马神经元的ERK/CREB/BDNF信号通路以及海马齿状回区神经元再生、树突棘形态的影响，这四个主要方面的研究，阐明了阻断酸敏感离子通道可逆转慢性应激诱导的学习记忆能力下降和海马部病理性损伤，这能与酸敏感离子通道在海马部表达增高有关。而此部分的增高可能与慢性应激诱导皮质激素相关联，当血浆中皮质激素水平增高后，通过增强了酸敏感离子通道功能，进而促使ERK/CREB/BDNF信号通路活性降低，损伤海马神经元，最终导致认知功能损伤。同时我们还发现，含有金丝桃苷天然提取物，具有拮抗应激致学习下降的作用。这将为后续我们围绕上述天然提取物对酸敏感离子通道这一新抗学习记忆下降的靶点，进行了药物开发的前期工作。将基础研究与实际应用相联系起来，即临床常见重大疾病的发病机制和创新药物特异性靶点研发相结合，因此具有一定的经济适用价值