甲状腺癌中药物代谢与转运相关基因的表观遗传改变

甲状腺癌在内分泌和头颈肿瘤中发生率均为第一位，大约占所有人类肿瘤的1%。特别是未分化甲状腺癌（ATC）虽然发生率较低，但它是人类恶性肿瘤中恶性程度最高的一类，死亡率极高。一些遗传改变在甲状腺癌中极为普遍，如RAS基因突变、RET/PTC重排及BRAF基因突变等，它们是甲状腺癌发生发展的主要动力。研究发现甲状腺癌病人对各种化疗药物的敏感性（包括药物动力学和药效学等方面）存在明显的的个体差异，这与一些药物代谢酶及转运体密不可分，近年来逐渐成为研究的热点。迄今为止，大多数的研究都围绕药物代谢与转运相关基因的多态性开展，这些基因的多态性是引起药物效应和毒性个体差异的主要原因。然而，最近的研究表明一些药物代谢与转运相关基因的表达受表观遗传学机制的调控。本项目将系统地分析甲状腺癌中药物代谢与转运相关基因的表观遗传改变，并进一步分析这些表观遗传现象与一些重要遗传改变之间的相关性。

甲状腺癌的发病率近年来急剧增加，如今已成为内分泌系统最常见的恶性肿瘤。目前认为甲状腺癌的发生、发展与多个基因的表达异常及其相互作用、互相配合是密不可分的。与其它恶性肿瘤相同，甲状腺癌的发生、发展以及恶性程度的改变涉及诸多的遗传和表观遗传学改变，最终导致癌基因的过度表达以及抑癌基因的表达下调甚至失活。尽管关于甲状腺癌分子机制的研究在不断取得进展，但仍有许多亟待解决的问题。在本项目中，我们分析了201例甲状腺癌中的11个药物代谢与转运相关基因的异常甲基化，包括CYP1A1、CYP1B1、CYP24A1、CYP27B1、CYP39A1、SLC1A2、SLC19A3、SLC26A2、ABCB1、ABCB4和ABCG2。结果表明，这些基因在甲状腺癌中发生不同程度的异常甲基化，并且一些基因的异常甲基化与甲状腺癌的临床特征存在一定的相关性，可以协助评估甲状腺癌的预后。同时，我们发现一些表达锌指蛋白的基因（包括ZNF382、ZNF132、ZNF177、ZIC1、ZNF542、ZNF559、ZNF677、ZNF671和ZNF542）也在甲状腺癌中发生异常甲基化，特别是ZIC1、ZNF132、ZNF177和ZNF677基因在甲状腺癌中发生高频率的DNA甲基化。统计分析表明，一些基因的异常甲基化与肿瘤患者的淋巴结转移及肿瘤分期等病理特征显著相关。我们对其中的ZIC1基因在甲状腺癌发生及发展中的生物学功能进行了深入研究。结果表明，过表达ZIC1基因能显著抑制甲状腺癌细胞的增殖、克隆形成、侵袭，并且能诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期等恶性行为。进一步研究发现，恢复ZIC1基因的表达能抑制PI3K/AKT、MAPK及Rb/E2F等信号通路。因此，我们认为ZIC基因主要是通过调控上述信号通路来发挥其抑癌基因的功能。在本项目的资助下，我们不但在甲状腺癌的研究中有一定的成果，而且在肺癌及胃癌的研究中也取得了一定的成绩。自2010年以来，我们共发表SCI收录论文6篇，Medline收录论文2篇。并且，有多篇SCI论文在审稿中。