HP1在早衰细胞基因组不稳定性发生机制中的重要作用

本项目以核纤层蛋白A（Lamin A）异常引起的早老症如Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome（HGPS）、Restrictive dermopathy（RD）患者存在基因组不稳定性（Genomic instability）为研究背景，以模拟RD的 Zmpste24基因敲除早衰小鼠胚胎成纤维细胞（Zmpste24+/+和Zmpste24-/- MEF）为研究对象，探讨异染色质蛋白1（HP1）与异常Lamin A和组蛋白H3K9Tri-Me结合可能引发的HP1分布改变，进而导致游离HP1参与的异染色质DNA损伤修复障碍，包括HP1募集、磷酸化和对染色质松弛和重塑的影响等，揭示HP1与早衰发病机制的内在联系，对临床治疗早衰具有潜在价值。本研究重点关注异染色质DNA损伤修复障与细胞衰老的关系，将有助于阐明核纤层蛋白A与异染色质功能的关系及其在正常衰老中的作用。

异染色质蛋白1（HP1）不仅是重要的染色质结合蛋白，而且还控制着异染色质高度螺旋形成、与多种核内蛋白相互作用并执行各种功能。本项目以Zmpste24-缺陷早老小鼠为动物模型，针对早老综合征患者由于细胞毒性核纤层蛋白A 前体蛋白（Prelamin A）堆积引起基因组不稳定性以及细胞衰老表现的分子机制进行了深入探讨，发现Zmpste24-缺陷早老小鼠胚胎成纤维细胞中异染色质蛋白HP1α功能异常，包括HP1α表达升高、HP1α与Prelamin A相互作用并主要分布于核基质组分，这一表达分布异常阻碍了DNA损伤后HP1α N-末端Thr-50位点的磷酸化，造成HP1α与H3k9me3解离困难和HP1αT50P募集到DNA损伤位点延迟，从而引起早老细胞中DNA损伤修复障碍。RNAi技术干扰HP1α表达可以部分恢复DNA损伤反应延迟现象，并降低衰老细胞分子标记物P16的表达以及衰老相关的β-半乳糖苷酶染色细胞数量。本项目以HP1功能异常为桥梁将早老综合征的基因缺陷与DNA损伤修复障碍联系到一起，不但为早老症发病机制进一步提供依据，同时对干预HP1临床治疗早老症也具有潜在应用价值，还有助于揭示核纤层蛋白A （Lamin A）与异染色质功能的关系及其在正常衰老中的作用。