肿瘤微环境与干预治疗

肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展、转移中起着非常重要的作用，并能影响治疗的反应。肿瘤微环境是一个复杂的系统，它由多种类型的细胞、细胞外基质、细胞因子、趋化因子以及一些代谢产物等构成。正常细胞与其周围的组织环境之间存在复杂的相互作用和精确的动态平衡，而肿瘤发生发展的过程则是不断打破这一平衡的恶性循环过程。本项目拟在前期研究工作基础上，以肿瘤微环境为研究对象，深入系统研究血管内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞在肿瘤发生发展中作用和分子机制，采用组学方法研究肿瘤间质代谢组学特征，筛选肿瘤治疗的新靶点；继续深入研究针对肿瘤间质的主动免疫治疗策略和机制。通过本项目的研究，旨在阐明肿瘤间质微环境在肿瘤发生发展的作用，发展针对肿瘤间质进行肿瘤干预治疗的新策略和新途径。

肿瘤微环境是由多种类型的细胞、细胞外基质、细胞因子及一些代谢产物等构成的复杂系统，在肿瘤的发生、发展、转移中有重要的作用并能影响治疗的反应。在本项目的资助下我们有以下四方面的重要发现：1.深入研究了肿瘤微环境内的血管内皮细胞，特别是新发现微小肿瘤血管化早期，侵入肿瘤内部的内皮细胞为无管腔的实体内皮细胞条索，并在肿瘤发生发展中的重要作用和分子机制及进行了相关干预治疗；2.深入研究了肿瘤微环境对巨噬细胞、DC细胞的影响，新发现血管外红细胞和血红蛋白作为内源性危险信号可募集CD11+F4/80+CD206+M2型巨噬细胞，促进肿瘤生长，开展了小分子药物及相关干预治疗。还新发现髓系来源的MDSCs高表达A20、FGFR等，下调这些基因的表达，可以显著降低肿瘤微环境中MDSCs的数量，并有抗肿瘤作用；3.深入研究了成纤维细胞及相关靶点在肿瘤发生发展中作用机制及针对这些靶点的干预治疗。特别是构建了新型干细胞疫苗，能同时靶向肿瘤细胞和肿瘤间质中的成纤维母细胞，有效激发肿瘤微环境的抗肿瘤免疫反应，削弱成纤维细胞免疫抑制作用；4.深入研究了肿瘤代谢产物对肿瘤微环境内免疫细胞的影响以及肿瘤代谢产物在肿瘤发生发展中的作用和分子机制，特别是新发现肿瘤微环境内高浓度的氨能抑制树突状细胞功能，作为肿瘤微环境免疫功能障碍的原因之一。以上工作在The Journal of clinical investigation，Developmental Cell，Cell Research，Journal of Immunology，Journal of Controlled Release，Journal of Biological Chemistry，Scientific Report等发表了SCI论文24篇（5分以上13篇），申请专利15项。本项目深入研究了肿瘤微环境在肿瘤发生发展的新作用机制并开展了新靶点的干预治疗。由于理论上的创新，本研究筛选与设计了一批新的治疗策略和制剂，其中已有5项一类新药转让给企业进行联合开发，已有1项进入II期临床试验，另1项近期将获得国家药监局临床试验批文。人才培养显著，2人成为国家自然科学基金杰出青年基金获得者，2人成为国家自然科学基金优秀青年基金获得者，培养博士18名，硕士16人。