SATB1调控肝素酶的表达促进胃癌侵袭转移？

侵袭和转移是胃癌预后不良的主要原因，其机制及调控手段已成为研究热点。新近研究报道:核转录因子SATB1是癌细胞获得和维持侵袭转移能力所必需的，然其确切机制不明。我们前期实验首次发现在高侵袭性胃癌细胞中SATB1呈高表达，且与肝素酶的表达具有一致性，而后者正是胃癌细胞侵袭转移的关键调控分子。通过解析肝素酶启动子区域，发现有6个高度可能与SATB1结合的位点。我们推测：SATB1可能通过直接上调肝素酶的表达，促进胃癌侵袭转移。本项目拟首先在组织水平明确SATB1、肝素酶的表达与胃癌病理分期的关系；继而在细胞和动物水平通过不对称RNA（aiRNA）干扰和基因转染技术调控SATB1水平，研究其对肝素酶的表达及胃癌侵袭转移能力的影响；最后在分子水平通过染色质免疫共沉淀和启动子定点突变技术研究肝素酶启动子上结合SATB1的确切部位。通过本研究可望发现胃癌侵袭转移的新机制，并为胃癌的临床治疗提供新靶点。

本项目一方面通过免疫组织化学，实时定量PCR及Western-Blot检测胃癌组织及胃癌细胞株中SATB1的表达，并将SATB1的表达与胃癌组织的一些临床病理特征进行相关性分析，得出了SATB1是胃癌的独立预后因素的结论，并通过将胃癌组织中肝素酶的表达与SATB1的表达进行相关性分析进一步得出了肝素酶的表达与SATB1的表达呈正相关的结论，提示SATB1可能通过调节肝素酶促进其侵袭转移；另一方面，以胃癌细胞株SGC-7901及其耐长春新碱的耐药株SGC7901/VCR为研究对象，通过siRNA及SABT1质粒建立各自的高表达和低表达细胞模型。通过实时定量PCR及Western-Blot检测发现耐药株中SATB1的表达升高；通过体外药敏实验发现SATB1与胃癌的多重耐药相关；通过流式细胞术检测发现其可通过抑制药物蓄积和降低细胞的凋亡来增强胃癌细胞的化疗耐药能力，并通过transwell实验证实可促进胃癌细胞的侵袭能力。最终得出SATB1在胃癌的化疗耐药及其侵袭转移中扮演着重要角色，未来可能成为逆转化疗耐药的新的作用靶点的结论。