新型99mTc标记甲磺酰苯胺类分子探针的研制及其对乳腺癌靶向显像和治疗作用研究

通过对系列甲磺酰苯胺类化合物实施量子化学和分子动力学计算模拟研究，探讨该类化合物的结构与其靶向抑制乳腺癌细胞活性之间的内在联系、确定构效关系，同时阐明药物作用机制，并设计出品优先导物。在此基础上，再进行相应的化学合成、细胞药效学筛选、同位素标记、动物体内分布、代谢、SPECT显像以及药效学等研究，研制一种集乳腺癌诊断与治疗于一体的、拥有自主知识产权的创新型药物- - 99mTc标记甲磺酰苯胺类分子探针，并建立一套适于该类药物设计、合成与筛选的最佳技术平台。该项目的完成将有效提高乳腺癌的早期诊断水平，同时发挥甲磺酰苯胺类配体对乳腺癌的治疗作用，为促进我国人民的身体健康产生较好的社会效益和经济效益；也将对新型放射性诊治药物的研制起指导作用，有效提高药物开发效率、降低药物成本。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。本项目通过药物设计与筛选，合成出三种对乳腺癌细胞具有较高敏感性和特异性的甲磺酰苯胺类化合物，通过双功能鳌合剂2,2’-二吡啶甲基胺（BPA）和N-[2-((2-(S-(4-甲氧基苄基)巯基)乙基)氨基)乙酰基]-S-(4-甲氧基苄基)-2-氨基乙硫醇（N2S2）分别与其偶联，获得六种标记前体化合物。进一步用 [99mTc(CO)3(H2O)3]+和Na99mTcO4分别对两类化合物进行放射化学标记，并考察了多种因素对目标物标记率的影响。在优化的标记条件下，标记率大于90%，满足动物实验和临床前研究的使用要求。通过对两类标记物的体外稳定性、脂水分配系数、血浆蛋白结合率、药代动力学以及荷瘤鼠体内分布等生物学性质进行初步研究，发现99mTc(CO)3标记物具有更好的SPECT显像剂特性，稳定性高，血药清除速率快，药代模型简单，靶向器官特异性摄取高，非靶器官吸收低（即“本底”低），且肝肾代谢快，对肝肾脾肺等器官的毒副作用小，有望发展成为新型的肿瘤显像剂，对提高乳腺癌疾病的诊治水平具有重要意义，实现了本项目的研究计划与目标。. 本项目研究共申请国家发明专利6项，已有1项获得授权。在国内外核心以上期刊共发表研究论文14篇，其中SCI收录13篇，核心1篇；发表会议论文22篇，其中国际会议10篇，国内会议12篇，并作国际会议分会报告1次和国内会议分会报告2次，获得优秀报告奖2项和优秀论文奖2项，受到了国内外同行的广泛关注与好评。此外，培养了硕士研究生9名。