肝细胞生长因子激活物抑制剂1的结构研究

肿瘤的发生发展是一个错综复杂的过程。肝细胞生长/扩散因子(HGF/SF)与其受体C-Met结合后启动的细胞内酪氨酸激酶信号传导通路在肿瘤的浸润生长中起着非常重要的作用。肝细胞生长因子激活物抑制剂1（HAI-1）可抑制HGF/SF的两种激活蛋白－肝细胞生长因子激活物和基质胰酶matriptase，与肿瘤关系密切。HAI-1在体内存在多种分泌形式，各样形式的HAI-1与靶蛋白的结合能力存在很大差异。.本项目将利用X－射线晶体学的方法，解析HAI-1多结构域及其与靶蛋白matriptase复合物的结构。此研究工作不仅可以解释HAI-1特性错综复杂的原因，对全面了解HAI-1的生物学作用及筛选合适的抗肿瘤转移抑制剂也具有十分重要的意义。

肿瘤的发生发展是一个错综复杂的过程。肝细胞生长/扩散因子(HGF/SF)与其受体C-Met结合后启动的细胞内酪氨酸激酶信号传导通路在肿瘤的浸润生长中起着非常重要的作用。肝细胞生长因子激活物抑制剂1（HAI-1）可抑制HGF/SF的两种激活蛋白－肝细胞生长因子激活物和基质胰酶matriptase，HAI-1可能通过调节其靶蛋白的活性，影响尿激酶和HGF/SF的激活，而在肿瘤的形成、肿瘤细胞的浸润和转移、分化及肿瘤血管形成中发挥重要的作用。HAI-1在体内存在多种分泌形式，各样形式的HAI-1与靶蛋白的结合能力存在很大差异。除了抑制靶蛋白，HAI-1在基质胰酶matriptase的自我激活过程中也起着重要的作用。本项目利用X-射线晶体学的方法，解析HAI-1与靶蛋白matriptase复合物的结构。在此基础上本项目还开展了HAI-1不同片段的结构研究；及与HAI-1相关的一些丝氨酸蛋白酶及其抑制剂的结构研究。这些研究解释了HAI-1高专一性抑制matriptase的分子机制，对全面了解HAI-1的生物学作用及筛选高专一性的抗肿瘤转移抑制剂具有十分重要的意义。基于此项目，我们还发展完善了果蝇S2表达体系，特别有助于高效表达含复杂翻译后修饰的蛋白，成功获得了endo180，PECAM-1等蛋白的晶体。