纤溶酶原激活物抑制剂-1 siRNA治疗实验性结肠癌肝转移及其机制研究

结肠癌肝转移是结肠癌患者死亡的主要原因，寻找对抗肿瘤转移的策略一直是临床及基础研究的热点。既往研究发现，纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)参与细胞的迁移、黏附及侵袭过程，与肿瘤尤其是恶性肿瘤的生长、浸润及转移关系密切。因此，利用基因技术调控PAI-1表达可能成为抗肿瘤转移治疗的新靶点。我们前期研究也发现结肠癌肝转移患者其PAI-1水平明显高于结肠癌患者和正常人。本课题将探讨是否可通过下调PAI-1表达来治疗结肠癌肝转移。首先收集临床标本，验证PAI-1表达与结肠癌肝转移的相关性；利用腺病毒载体构建PAI-1 siRNA，研究其对人结肠癌细胞凋亡、增殖、侵袭能力等生物学特性的影响；同时通过体内成瘤试验和裸鼠肝转移模型，研究PAI-1 siRNA对小鼠结肠癌肝转移模型的治疗效果及其可能机制，为结肠癌肝转移治疗提供新的思路和途径。

结肠癌肝转移是结肠癌患者死亡的主要原因，纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)参与细胞的迁移、黏附及侵袭过程，与肿瘤尤其是恶性肿瘤的生长、浸润及转移关系密切。我们前期研究发现结肠癌肝转移患者的PAI-1水平明显高于结肠癌患者和正常人，提示PAI-1高表达与结肠癌肝转移密切相关。本研究为前期工作的深入。结果显示，血浆PAI-1水平与结肠肿瘤大小、分化程度、浸润深度、肿瘤分期、淋巴结转移、肝转移及病理类型密切相关。结肠癌肝转移组织中PAI-1高表达，阳性率明显高于结肠癌和原发性肝癌组织。细胞实验中，我们发现慢病毒介导的PAI-1 siRNA对结肠癌细胞凋亡无明显影响，但却能抑制结肠癌细胞的增值，并削弱结肠癌细胞的迁移和侵袭能力。同时PAI-1 siRNA的结肠癌细胞MMP9表达明显减少。荷瘤实验结果提示PAI-1 siRNA能在裸鼠体内抑制肿瘤的生长。另外，通过构建裸鼠肝转移模型，PAI-1 siRNA能明显抑制裸鼠结肠癌肝转移的发生。该研究明确了PAI-1在结肠癌肝转移发生发展过程中的作用，并通过体内、体外实验证实了沉默PAI-1能有效抑制结肠癌肝转移的发生，为结肠癌肝转移治疗提供新的靶点和途径。