CMKLR1在肥胖诱导的妊娠期糖尿病的血糖平衡和胎儿生长调控中作用机制的研究

Maternal obesity has highly risk for gestational diabetes mellitus (GDM) and macrosomia, also implied subsequently development of metabolism complication to mother and offspring. Our result have indicated that adipokine chemerin was significantly increased in GDM patient, which‘s receptor CMKLR1 was highly expressed on placenta of GDM and has an effect on the signal of mTOR. Due to the chemerin important role on steroid hormone synthesis, we hypothesis that CMKLR1 may involve in the synthesis of hormone in placenta to influence insulin sensitivity of tissue, finally contribute to the development of GDM and macrosomia. In this study, we will utilize high fat diet induced and spontaneous (db/+) GDM mouse model, combined CMKLR1 knockout mice, CMKLR1 antagonist Alpha-NETA to investigate CMKLR1 effect on hormone synthesis, insulin sensitivity and fetal growth. Through this study, we aim to elucidate the mechanism that chemerin/CMKLR1 impairs glucose metabolism and fetal growth during pregnancy, and provide new target for diagnose or treatment of gestational diabetes and fetal overgrowth.

妊娠肥胖易引起妊娠期糖尿病（GDM），诱发胎儿过度生长和母子两代人的代谢性疾病，但其中的关联机制尚不明确。前期数据显示，脂肪因子Chemerin在GDM患者血清中高表达，受体CMKLR1在GDM患者胎盘中高表达并影响mTOR信号通路。结合Chemerin对性激素合成的调控作用，推测CMKLR1可能通过调控胎盘中的激素合成和mTOR信号通路，影响机体的胰岛素敏感性并导致GDM和巨大儿的发生。本课题拟利用高脂诱导和自发（db/+）GDM两种GDM小鼠模型，结合CMKLR1敲除小鼠和CMKLR1抑制剂, 研究CMKLR1在正常妊娠和GDM发生过程中对激素合成，胰岛素敏感性和胎儿生长的作用。阐明CMKLR1在妊娠期间诱发代谢失调和胎儿过度生长的作用机制，为妊娠期糖尿病及相关妊娠不良结局的早发现、早治疗提供新的靶点和思路。

本项目研究旨在研究脂肪因子chemerin与GDM发生，及其引起的不良妊娠结局之间的关联机制。在前期研究中，本研究已经表明脂肪因子chemerin在GDM患者血清中高表达，受体CMKLR1在GDM患者胎盘中高表达。为了进一步研究chemerin/CMKLR1信号通路在GDM发生中的作用，我们通过妊娠期高脂喂养建立了高脂诱导的GDM模型，该模型显示胎儿体重增加，饥饿血糖和葡萄糖耐量发生紊乱，高脂也诱导chemerin分泌水平增高和胎盘分泌的激素水平增高。在此基础上，在妊娠小鼠模型中，chemerin处理增高小鼠血清雌激素含量和胎盘中激素合成酶CPR19A1的表达，chemerin/CMKLR1抑制剂alpha-NETA处理显著降低孕激素含量和CYP19A1的表达。更进一步，在HFD喂养的GDM小鼠模型中，通过处理CMKLR1的抑制剂alpha-NETA，能够降低胎儿重量，改善母体血糖平衡和激素分泌，抑制胎盘中氨基酸转运蛋白SNAT1和SNAT2的表达，alpha-NETA处理也导致chemerin信号通路mTOR的抑制。为了进一步验证chemerin/CMKLR1信号通路在妊娠期间的作用，高浓度的chemerin在妊娠GD14.5天处理妊娠小鼠，结果显示胎盘的结构发生明显改变，胎盘生长受限，胎儿体重增加，chemerin显著增加胎盘中TG，TC含量，增高脂质代谢酶的水平。与之相反，chemerin敲除小鼠中胎盘迷回路层明显增厚，胎儿生长受限，胎盘中脂质代谢酶的表达显著降低。这些结果提示：Chemerin/CMKLR1信号通路通过mTOR信号通路影响胎盘中的脂质代谢，导致胎盘结构发生改变，血糖和激素分泌失衡以及氨基酸转运蛋白表达改变，最终导致胎盘中代谢失调和胎儿过度生长，这些机制可能是诱发妊娠期糖尿病及相关妊娠不良结局的重要原因。