基于中脑奖赏通路多巴胺神经元异常适应性变化的疼痛-抑郁共病神经生物学机制研究

Abnormal neuronal activity is the cellular basis of neurological and psychiatric disease, Various noninvasive methods in clinic produce the therapical effect through reverse of abnormal neuronal activity. Our recent studies suggest that the mesolimbic dopamine reward system，which is composed of dopaminergic (DA) neurons of the ventral tegmental area (VTA) and their projections to various structures including nucleus accumbens and prefrontal cortex, may be involved in the initiation, development, and maintenance of co-morbidity of pain-depression. In this proposal, we will explore the neural circuits and cellular mechanisms underlying co-morbidity of pain-depression through focusing on maladaptation of dopamingeric neuron in mesolimbic reward pathway, study intrinsic ionic mechanisms of maladaptation of VTA DA neurons through focusing on G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channels (Girk), hyperpolarization-activated cation channels（Ih）, and investigate molecular (including gene expression modulation) mechanisms of maladaptation of VTA DA neurons through focusing on BDNF/TrkB-ERK-CREB signaling pathway and epigenetic modification. We aim to find the novel neurobiological mechanisms of co-morbidity of pain-depression base on this highly integrated study. This study would be instrumental in guiding new behavioral and pharmacological therapeutics in clinic.

神经元电活动异常是精神神经系统疾病的细胞学基础，临床上各种无创治疗方法最终也要通过逆转神经元电活动异常发挥作用。我们前期研究提示由富含多巴胺（DA）神经元的中脑腹侧被盖区（VTA）及其投射区组成的中脑多巴胺奖赏系统可能参与疼痛-抑郁共病的发生。本项目拟以VTA DA 神经元兴奋性异常适应性（maladaptation）变化为切入点，探索疼痛-抑郁共病的神经环路和细胞机制，以G蛋白偶联的内向整流钾通道和超极化激活的阳离子电流通道为切入点研究 DA神经元兴奋性异常适应性改变的离子基础，以BDNF/TrkB-ERK-CREB通路和表观遗传介导的基因表达调控为切入点研究维持VTA DA神经元异常适应性改变分子机制，以期通过这一高度整合研究，从分子-细胞-环路-整体行为角度揭示疼痛-抑郁共病发生发展和维持的新机制，为临床治疗学的革新提供有力的理论依据，为研发新型抗抑郁和镇痛药物提供有益靶标。

慢性疼痛和抑郁症是临床上两个最常见和高发的非致死性疾病，随着病程的进展，二者往往呈共病发生，疼痛-抑郁共病已成为临床和基础科学研究的热点问题。兴趣的缺失和负性情感体验是慢性疼痛和抑郁症共有的核心症状，提示二者可能分享着某些共同的发病机制，慢性疼痛和/或抑郁状态下在这些相同的环路、细胞和分子水平存在着二者的相互作用, 这一相互作用逐渐形成一种恶性循环，通过这些相同的环路、细胞和分子机制加重原发和继发疾病，并进一步形成共病状态。 由富含多巴胺（DA）神经元的中脑腹侧被盖区（VTA）及其投射区伏隔核（NAc）和前脑皮层（PFC）等组成的中脑多巴胺奖赏系统是兴趣产生和情绪调节最重要的解剖学基础，因此，该项目以VTA DA神经元及其投射靶区NAc和PFC为研究对象，通过分子-细胞-环路-整体行为高度整合研究揭示疼痛、抑郁和疼痛-抑郁共病发生发展和维持的新机制。.本项目的重要研究结果包括：1）神经病理性疼痛状态下，投射至NAc 的VTA DA神经元放电频率显著增加，特异性抑制这一通路的VTA DA神经元放电可缓解神经病理性痛，VTA-NAc BDNF信号通路介导上述效应。研究结果发表在“Biological Psychiatry，2017”， 当期为该研究成果配发专门述评。2）抑郁状态下，兴奋VTA DA神经元缓解抑郁样症状，但可诱发一过性的热痛觉过敏行为，该效应分别由VTA→mPFC 和VTA→NAc 环路DA 神经元BDNF信号通路介导。该研究结果在线发表在“Pain”杂志。3）慢性疼痛状态下，VTA区miR-219表达增加，miR-219通过CC2D1A/NF-κB通路调节星形胶质细胞活性，进而影响VTA区多巴胺能神经元活性参与了疼痛的调节过程。该部分研究结果已发表在：“J Neurosci，2016”“J Neurosci, 2014”“Anesthesiology，2017”。 4）前扣带回小窝蛋白1通过直接作用调节ACC 神经元膜上NMDA2b 受体TRAFFIKING, 进而通过CA2+/ERK/CREB通路介导神经病理性疼痛。该结果发表在“J Neurosci，2015”。.我们的研究揭示疼痛、抑郁及其共病发生发展和维持的新机制，可为临床治疗学的革新（如深脑刺激技术、光敏感通道技术）提供有力的理论依据，为研发新型抗抑郁和镇痛药物提供有益靶标。