中脑腹侧被盖区多巴胺神经元异常适应性变化参与疼痛-抑郁共病的细胞和分子机制

疼痛-抑郁共病是临床常见和高发疾病，介导其发生发展的神经环路、细胞和分子机制仍不清楚。疼痛和抑郁具有共同的一些临床表现如兴趣的缺失、现有的临床和少部分基础研究提示由富含多巴胺（DA）神经元的中脑腹侧被盖区（VTA）及其投射区伏隔核和前脑皮层等组成的中脑多巴胺奖赏系统可能参与疼痛-抑郁共病的发生，而作为DA产生和释放来源的VTA DA神经元的活动是调节中脑多巴胺奖赏系统功能的关键。本研究以行为学和神经电生理学技术为重点，综合运用形态学、神经药理和分子生物学等方法，从分子-细胞-环路-整体行为等多层次系统地阐明VTA DA神经元兴奋性的异常适应性（maladaptation）变化在疼痛-抑郁共病发生中的作用，及其离子通道、突触传递和分子机制。本项目的完成可从一个新的角度揭示疼痛-抑郁共病的发病机制，为临床治疗学的革新提供有力的理论依据。

慢性疼痛和抑郁症是临床上两个最常见和高发的非致死性疾病，随着病程的进展，二者往往呈共病发生，疼痛-抑郁共病已成为临床和基础科学研究的热点问题。兴趣的缺失和负性情感体验是慢性疼痛和抑郁症共有的核心症状，提示二者可能分享着某些共同的发病机制，慢性疼痛和/或抑郁状态下在这些相同的环路、细胞和分子水平存在着二者的相互作用, 这一相互作用逐渐形成一种恶性循环，通过这些相同的环路、细胞和分子机制加重原发和继发疾病，并进一步形成共病状态。. 由富含多巴胺（DA）神经元的中脑腹侧被盖区（VTA）及其投射区伏隔核（NAc）和前脑皮层（PFC）等组成的中脑多巴胺奖赏系统是兴趣产生和情绪调节最重要的解剖学基础。在社交缺陷应激导致的抑郁模型上，我们已经发现VTA DA放电频率和爆发式放电模式增加（异常适应性变化）和抑郁行为明显相关，抑制VTA DA神经元放电能逆转抑郁行为（Cao et al. J Neurosci, 2010）。我们在坐骨神经结扎 (CCI) 诱发的慢性神经病理性疼痛模型上得到同样的结果，阐明了慢性疼痛和抑郁在其病理进程中共享着VTA DA神经元异常适应性变化这一细胞机制。进一步我们阐明异常适应性改变后的VTA DA神经元是通过向其投射靶区NAc释放BDNF介导其痛觉调制作用，这一结论被以下结果证实：1）利用逆行荧光追踪技术发现，CCI 投射到NAc的VTA DA神经元自发放电频率明显增加；2）CCI状态下，NAc的Fos蛋白表达显著增加，抑制VTA DA神经元放电能显著逆转这一变化；3）利用光遗传学技术，特异性抑制VTA-NAc DA神经元兴奋性，能逆转CCI诱发的疼痛行为；4）CCI状态下，NAc的BDNF蛋白而不是mRNA表达显著增加，且和VTA DA神经元放电频率明显相关；5）利用转基因技术条件性敲除投射到NAc 的VTA DA神经元中的BDNF能逆转CCI 相关的疼痛行为；6）抑制VTA DA神经元放电产生的镇痛行为能被NAc注射BDNF逆转。 . 我们的研究揭示疼痛、抑郁及其共病发生发展和维持的新机制，可为临床治疗学的革新（如深脑刺激技术、光敏感通道技术）提供有力的理论依据，为研发新型抗抑郁和镇痛药物提供有益靶标。