抑癌蛋白PTEN与精氨酸甲基转移酶5的相互作用研究

PTEN is one of the most important tumor suppressors and its expression is commonly disrupted in many different types of cancer. The finding of PTEN-PRMT5 interaction is the basis of this project, and development of effective therapeutic strategy for PTEN-deficient patients is the aim. Our recent molecular biology analysis revealed that PTEN associates with PRMT5, and somatic knockout of PTEN leads to overexpression of PRMT5, suggesting that PTEN opposes the function of PRMT5 to suppress tumorigenesis. We also found that PTEN-deficient cells are susceptible to killing by knockdown of PRMT5, suggesting that PRMT5 may be a therapeutic target for PTEN-deficient tumors. We will study the biological effect of the PTEN-PRMT5 interaction and the relevance of PTEN and PRMT5 expression in patient samples and in cancer cell lines. We will identify the mechanism through which knockdown of PRMT5 leads to apoptosis in PTEN-deficient cells and test the applicability of PRMT5 as a therapeutic target in various types of PTEN-deficient cancer cell lines. This project will further understanding of how PTEN suppresses tumorigenesis and shed light to develop new therapeutic strategy for PTEN-deficient tumors.

PTEN是最重要的抑癌基因之一，其表达缺失广泛发生于各类肿瘤中。本项目立足于PTEN与PRMT5的蛋白质-蛋白质相互作用研究，以开发PTEN缺失肿瘤的有效治疗靶标为目标。我们的前期分子生物学检测显示，PTEN可与PRMT5发生蛋白-蛋白相互作用，PTEN缺失可导致PRMT5蛋白表达水平的升高，提示PTEN通过抑制PRMT5行使其抑癌活性。在前期工作中，我们还发现敲低PRMT5可导致PTEN缺失肿瘤细胞死亡，提示PRMT5有望成为PTEN缺失肿瘤的潜在治疗靶点。本项目将进一步研究PTEN与PRMT5的蛋白相互关系和表达相关性，深入探讨敲低PRMT5导致PTEN缺失肿瘤细胞死亡的机制，并检测敲低PRMT5杀伤PTEN缺失肿瘤的适用范围。本项目将拓展对PTEN抑癌机制的认识，并有望开发出新一代PTEN缺失肿瘤的靶向策略。

PTEN是最重要的抑癌基因之一，其表达缺失广泛发生于各类肿瘤中。本项目立足于PTEN与PRMT5的蛋白质-蛋白质相互作用研究，以开发PTEN缺失肿瘤的有效治疗靶标为目标。我们的前期分子生物学检测显示，PTEN可与PRMT5发生蛋白-蛋白相互作用，PTEN缺失可导致PRMT5蛋白表达水平的升高，提示PTEN通过抑制PRMT5行使其抑癌活性。在前期工作中，我们还发现敲低PRMT5可导致PTEN缺失肿瘤细胞死亡，提示PRMT5有望成为PTEN缺失肿瘤的潜在治疗靶点。本项目进一步确证了敲低PRMT5可导致多种组织类型的PTEN缺失肿瘤细胞死亡，并建立了PRMT5敲除小鼠，将其与PTEN敲除小鼠杂交。此外，在本项目的进展过程中，我们鉴定出了PTEN新的翻译后修饰类型—精氨酸甲基化。通过对整个精氨酸甲基转移酶家族进行筛查，我们鉴定出PRMT6是催化PTEN甲基化的精氨酸甲基转移酶。这项研究首次发现PRMT6的肿瘤抑制效应，并且得到了临床大数据的支持。该研究通过转录组学分析，我们发现PTEN通过多种机制调控mRNA剪接过程，而精氨酸甲基化修饰在其中扮演着重要角色。最后，我们还发现在胶质瘤中PTEN基因状态影响mRNA剪接因子的协同表达。本项目的实施，揭示了PTEN新的翻译后修饰类型，首次揭示了PRMT6的抑癌机制，并有望在体内水平进一步证明PRMT5有望成为PTEN缺陷肿瘤的治疗靶标，并将其转化应用于治疗策略的开发当中。