EGFR在动脉粥样硬化发展中介导炎症和巨噬细胞泡沫化的作用及干预机制

Chronic inflammation and macrophage foam cell formation mediate development and pathological process of atherosclerosis (AS). It was reported that epidermal growth factor receptor (EGFR), a classic target for cancer therapy, can also mediated the development of some chronic benign diseases such as heart and kidney diseases in recent years. Our previous studies found that orally giving EGFR inhibitor erlotinib significantly alleviated AS development in ApoE-/- mice feed with high-fat diet; In vitro, erlotinib can significantly attenuate oxLDL-induced inflammation and macrophage foam cell formation. Therefore, we hypothesis: EGFR may mediate the inflammatory response and foam cell formation induced by high fat and may become a new target for AS prevention and treatment. In this project, we intend to elucidate the upstream and downstream molecular mechanism of activated EGFR induced by FFA and ox-LDL mediated inflammation and macrophage foam cell formation at cell level. At animal level, we will confirm the prevention and treatment role of erlotinib in high-fat diet feed LDLR-/- mice. At clinical, we will explore the relationship between AS and the expression and activation of EGFR in peripheral blood mononuclear cells. This project will elucidate the role of EGFR in the AS and the molecular mechanisms of inflammation and macrophage foam cell formation. It will provide drugs and new targets for prevention and treatment of AS.

慢性炎症反应和巨噬细胞泡沫化是介导动脉粥样硬化（AS）发生发展的重要病理过程。表皮生长因子受体（EGFR）是目前肿瘤靶向治疗的重要靶点之一，近年来发现EGFR还可以介导一些心肾慢性疾病的发生发展。我们前期研究发现：口服EGFR抑制剂埃罗替尼在高脂饮食的ApoE-/-小鼠中显著缓解AS；在体外，埃罗替尼能够明显抑制oxLDL引起的巨噬细胞炎症反应与泡沫化。因此我们假设，EGFR可以介导高血脂诱导的炎症反应和泡沫化，可能成为AS的防治新靶点。本项目中，我们拟在细胞层面阐明高血脂元素ox-LDL和FFA激活EGFR介导炎症反应和泡沫化的上下游分子机制；动物层面利用高脂饮食的LDLR-/-小鼠进一步确证埃罗替尼对AS的防治作用；在临床层面初步探讨血液单核细胞中的EGFR表达和激活与AS的相关性。项目将阐明EGFR在AS中的作用及其介导高血脂炎症和泡沫化的分子机制，为防治AS提供新药物和新靶点。

动脉粥样硬化是一种多因素多细胞参与的慢性炎性疾病，其机制包括氧化应激和炎症反应的增加，涉及多种细胞类型（单核巨噬细胞，血管内皮细胞和血管平滑肌细胞）的活化。纤维脂肪斑块形成和平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化的标志。在本研究中，我们评估了EGFR在动脉粥样硬化ApoE-/-小鼠中是否发挥了作用。高脂喂养的小鼠表现出动脉粥样硬化病变的特点，其特征在于血管平滑肌细胞和巨噬细胞的积累，形成泡沫细胞，诱导IL-6和TNF-α炎症因子产生，同时伴随增加EGFR活化。使用EGFR抑制剂显著改善这些异常而不改变血清LDL水平。细胞实验也表明高浓度PA和ox-LDL等病理因素都能够引起细胞的异常炎症反应和损伤，这些研究结果表明激活的EGFR可能通过增加炎症（包括炎性细胞浸润）和氧化应激以及细胞泡沫化，在动脉粥样硬化的发病中起到有害的影响。.氧化应激在心血管疾病的进展中起关键作用。ROS通常伴随着动脉粥样硬化的发生发展。过量的ROS产生可以直接损伤细胞膜，蛋白质和DNA。线粒体DNA也被认为易受氧化损伤。最近的研究表明，增加的ROS产生参与炎症，扰动血液流动产生异常剪切力以及动脉壁重建。. 炎症在动脉粥样硬化的起始和进展中起重要作用。许多类型的细胞包括单核巨噬细胞，T淋巴细胞，血管平滑肌和肥大细胞存在于动脉粥样硬化斑块中。这些细胞伴有各种炎症和组织重塑因子，包括TNF-α，IL-6，ICAM-1，VCAM-1和基质金属蛋白酶(MMPs)。利用EGFR抑制剂减少巨噬细胞浸润，泡沫细胞形成和可能的MMPs分泌来减轻ApoE-/-小鼠中的动脉粥样硬化病变。这些发现表明EGFR在动脉粥样硬化的病理生理发展起着重要作用。