肺癌细胞周期的建模方法和动力学研究

肺癌是目前全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，而当前肺癌的诊断水平有限，70%-80%的患者确诊时已属于晚期，总治愈率不足10%。肺癌的发生发展与肺部细胞的周期性调控异常关系密切，其恶化主要由肺癌细胞的转移引起。设计高效算法和建立可计算模型来理解肺癌发生发展机理，正逐渐成为癌症研究热点问题之一。本项目拟研究肺癌细胞周期和转移的建模方法和动力学行为。通过整合肺癌高通量的实验数据，着眼于算法精确性、高效性和模型的动态性、非线性性等关键问题，结合复杂网络和工程控制理论，构建能够反映肺癌细胞周期和转移特征的可计算模型，并利用功能模体及相互作用的动力学模型寻找分子网络的驱动节点，研究定量控制肺癌细胞周期网络的方法。本项目的研究将为系统生物学建模和分析提供新方法，同时也为寻找肺癌药物治疗的靶点基因和蛋白质提供理论依据。

本项目针对当前肺癌细胞周期和转移过程中生物机制研究的需要，设计能够反映肺癌细胞周期和细胞转移特征的系统模型和高效算法，从复杂网络和工程控制论的角度建立肺癌细胞周期和细胞转移的可计算模型，进而分析系统的可控性，寻找肺癌细胞周期网络和细胞转移网络模型的驱动节点，利用功能模体间相互作用的动力学模型研究其发生发展机理，研究控制肺癌细胞周期网络的方法。针对一般癌症的信号网络，通过整合实验和文献数据，确定了肺癌基因网络和信号通路间逻辑关系，发现了在特定的非小细胞癌子型中通路间的作用方式由通路的功能决定；为了对非小细胞癌子型分类，提出了一种基于基因以及基因序对的特征选择方法，该方法有别于已有研究中仅以基因或者基因序对为选择对象，而是同时考虑基因和基因序对，与已有的三种算法相比，在分类效果上有较好的改善；分析了人体肝脏代谢网络的可控性，发现了细胞外的代谢物和连接不同代谢通路的代谢物以及物质传输反应对于调控整个肝脏代谢网络具有重要的作用，找到了36个关键的驱动代谢物，其中27个驱动代谢物已被证实是核心代谢物；分析了癌症信号网络的可控性, 发现了驱动节点往往是信号通路中度小的上游节点；分析了癌症信号网络中不同功能模块耦合的动力学行为，并解释了相应的生物学意义；提出了基于概率动态膜系统对基因网络进行建模与分析方法，仿真分析表明概率动态膜系统可以有效反映基因网络的动态演化，为生物系统建模提供了新工具。