松香基手性双功能催化剂的设计合成及其在不对称催化中的应用研究

In this project, based on the chiral structure of rosin and the steric hindrance from the skeleton of three-ring dydrophenanthrene, bifunctional organocatalytic strategy is adopted to modify the rosin structure into the novel chiral bifunctional catalyst with independent intellectual property rights. These chiral bifunctional catalysts will be used in many different types of asymmetric reactions to realize the highly enantioselective control via the interaction of intermolecular hydrogen bond and the chiral ion pair. Furthermore, these asymmetric catalysis methods will be applied as the key reactions for the synthesis of chiral drugs. It will provide methodology support for the development of practical synthetic route for chiral drugs. This project not only resolves the problem of organocatalyst, i.e. simplex variety, difficult to obtain and expensive price, but also meets the requirement of scientific research and production, improving the competitivity of local chiral products, and promoting the depth development of domestic rosin industry.

本项目立题利用松香特有的手性结构和三环菲刚性骨架所具有的良好空间位阻，根据双功能有机小分子催化策略，对松香进行有针对性结构修饰,将其改造成为具有自主知识产权的手性双功能催化剂。并将其运用于多种类型的不对称催化反应中，利用底物与催化剂之间的氢键、手性离子对等相互作用，实现对反应的立体选择性控制。然后将所建立的不对称催化方法作为关键技术运用于手性药物合成中，为开发具有实用价值的手性药物合成新路线提供方法学支持。从而解决目前有机小分子催化剂品种单一、来源不易、价格偏贵等问题，又可满足科研和生产的需要，提高我国手性产品的市场竞争能力，促进我国松香产业的深度发展。

有机小分子催化的不对称反应在化学、生物学、医学和材料科学等学科等方面展示出潜在的应用前景。本项目以广西特色资源松香为研究起点，展开了以下几个方面的研究工作：（1）设计合成了系列松香基衍生的双功能催化剂和脱氢松香酸C环上衍生系列偶氮化合物；（2）将所设计的松香基手性双功能催化剂应用于Michael环合串联反应，合成手性螺环[吡咯-色原酮-3，2’-氧化吲哚]化合物的研究，获得最高可达 99 %产物产率，>20:1非对映异构体选择性和最高可达 > 99 %对映选择性（3）将松香7位衍生的手性方酰胺双功能催化剂应用于查尔酮和丙二腈的不对称Michael加成反应中，以0.3% mol的催化剂用量取得了高达99%的产率和90%的ee值。（4）有机催化1,3-偶极环加成反应，不对称合成三氟甲基取代3,3'-吡咯烷-螺环二羟基吲哚化合物的研究，该方法以金鸡纳碱衍生的双功能方酰胺为催化剂，通过不对称1,3-偶极环加成反应，以三氟甲基取代的靛红亚胺叶立德和亚甲基吲哚酮为底物，立体选择性构建了系列具有潜在重要生物活性的三氟甲基取代的3,3'-吡咯烷-螺环二羟基吲哚化合物(84%-99%的产率, >20:1的dr值和>9%的ee值)。（5）合成了系列金鸡纳碱衍生的手性双功能硫脲催化剂，并将其应用于γ,β-不饱和-α-酮酯和α-异氰基乙酸苄酯的不对称Aldol反应中，所得噁唑啉经乙酸水解后得到系列β-羟基α-氨基酸衍生物，取得高达95%产率和92% ee值。本项目拟将所建立的不对称催化方法作为关键技术可运用于手性药物合成中，为开发具有实用价值的手性药物合成新路线提供方法学支持。不仅可解决目前有机小分子催化剂品种单一、来源不易、价格偏贵等问题，又可满足科研和生产的需要，提高我国手性产品的市场竞争能力，促进我国松香产业的深度发展。