HLA介导的表位特异性CTL功能特征和HIV病毒逃逸研究

特异性CTL免疫应答对控制HIV病毒复制具有重要作用，但其确切的保护机制尚不明了。目前的研究提示表位特异性和功能特征可能是影响CTL抗病毒作用的两个重要因素。某些CTL表位包含具有重要结构和功能意义的位点，因而在免疫压力下不易突变或突变后的病毒变异株的适应性下降。另一方面，多功能的CD8+T细胞对于控制病毒的复制可能具有更重要的作用。有关我国HIV感染者表位特异性CTL功能及其逃逸突变的研究鲜有报道。本课题拟以我国不同疾病进展阶段的HIV感染者为研究对象，筛选并鉴定我国HIV流行毒株HLA限制性CTL表位，深入探讨不同表位特异性CTL的各种功能特征对选择压力的影响，特别是体内病毒准种变化和相应CTL的动态关系，分析CTL逃逸突变特征，为研发有效的HIV疫苗和免疫治疗策略提供参考依据。

特异性细胞毒性T细胞（CTL）应答对控制HIV病毒复制具有重要作用，但其确切的保护机制尚不明了。分析CTL表位特异性和功能特征可为探讨HIV感染过程中CTL抗病毒作用提供有力证据。有关我国HIV感染者CTL功能及其逃逸突变的研究鲜有报道。本课题以我国不同疾病进展阶段的HIV感染者为研究对象，探讨我国HIV流行毒株HLA限制性CTL表位功能特征对选择压力的影响，分析CTL逃逸突变特征。课题执行过程中着重围绕以下几个方面进行研究：（1）探讨HLA-Ⅰ类等位基因及其限制的CTL免疫应答与HIV感染疾病进程之间的关系，研究结果表明Gag蛋白特异性的CTL应答在控制病毒复制中具有重要作用，并发现HLA-A*30/B*13/Cw*06单元型与低病毒载量显著相关。（2）探讨HLA限制性CTL逃逸突变特征，结果显示HIV-1 B’亚型毒株Gag蛋白的56个氨基酸位点上存在148个HLA 相关氨基酸多态性（HLA-APs）；Nef蛋白的62个氨基酸位点上鉴定了137个HLA-APs；获得3个新的CTL表位，较多的HLA-APs位于潜在的新的CTL表位上。（3）探讨HIV-1感染者特异性CTL的功能特征及与疾病进程的相关性，结果显示PD-1在疾病进展者中高表达及其与T细胞激活相关，在HIV慢性感染者中长期的病毒抗原刺激造成了机体免疫系统的过度激活，从而导致HIV特异性T细胞的功能衰竭；疾病控制者中能够检测到相对高水平的多功能T细胞。本课题所获得的研究数据对于更好地理解HIV感染的致病机制以及HIV疫苗的研发评价有重要的参考意义。