棕色脂肪细胞分化、凋亡、产热相关基因的基因-基因、基因-环境交互作用致肥胖研究

肥胖是多基因协同并与环境因素共同作用的结果。虽已发现一些基因与肥胖相关，但肥胖的遗传易感性至今仍未充分阐明。新近研究认为肥胖的发生与体内棕色脂肪含量不足有关，而PRDM16、CIDE-B和UCP1分别在棕色脂肪细胞的分化、凋亡及产热过程中发挥重要作用。研究发现PRDM16和UCP1基因多态性与代谢综合征或体重增加有关，尚无CIDE-B基因与肥胖或相关疾病的研究。因此，申请者拟通过分子流行病学方法，对PRDM16、CIDE-B和UCP1基因所有功能SNPs位点进行筛查和鉴定；采用Haploview软件进行连锁不平衡及单倍体型分析；联合应用MDR与PLR进行交互作用分析，有望获得这些基因对肥胖易感的SNPs 位点及单倍体型并探索可能的基因-基因及基因-环境交互作用。本研究不仅为全面认识和理解肥胖的遗传-环境作用机制提供科学依据，而且对肥胖易感人群的早期确认和肥胖防治具有十分重要的意义。

研究从与棕色脂肪细胞分化、凋亡、产热有关的几种主要基因入手，分析基因多态性与肥胖的关系，并对肥胖及相关代谢指标的家庭聚集性、人体测量学指标及代谢指标之间的非线性相关关系、人体测量学指标预测肥胖及相关代谢疾病的能力进行了分析。结果显示：1. 所选PRDM16、CIDE-B、CIDE-C、UCP1和PPARG等基因的38个SNPs位点除rs2493292（P=0.041）外均符合哈温平衡。研究对象为随机样本，具有一定代表性。将SNPs多态性信息与Hapmap计划数据库中中国汉族结果进行比较，结果无统计学差异，表明研究样本可代表北方汉族。2. 对上述基因SNPs进行分析发现rs11721044、rs12493995、rs870124、rs2651899、rs870171、rs2144493、rs2332320、rs1800592与rs3736265等位点与肥胖或其相关代谢指标存在一定的统计学关联。另外rs9843456和rs1916636两位点在本研究及除非洲人群外的Hapmap计划中的9个人群均存在分型互补现象。3. 多重对应分析显示父亲、母亲及子代的代谢异常分别存在聚集现象；子代多代谢异常受家族史影响较小；子代中心性肥胖（以腰围为依据）与代谢异常之间的联系比单纯性肥胖（以BMI为依据）更紧密。4. 采用非线性典型相关分析挖掘人体测量学指标与多重代谢异常症状两变量组间潜在的非线性关系并绘制重心图，青年人群、中年人群、老年人群代谢异常症状依次增多，且异常症状多存在聚集性；女性比男性更易出现异常症状聚集； BMI和腰围都可作为预测早期多代谢异常的敏感指标。5. 对腰围身高比和腰围预测代谢综合征的能力进行对比研究，前者预测肥胖及相关代谢异常指标的能力强于后者，进而将腰围身高比的筛检界值定为0.52。结论及深入研究：肥胖这一代谢性疾病与所选SNPs位点的关联较小，而代谢异常症状的聚集性提示肥胖及相关代谢异常更多的是与自身生活习惯有关；可进一步将人体测量学指标与易感基因、环境等因素结合起来进行相互作用分析，探寻预测和早期发现肥胖及相关代谢异常的方法。