PANDER-FOXO1信号通路在非酒精性脂肪肝发生过程中的作用

胰腺衍生因子(PANDER)能从胰岛β细胞中分泌，结合到肝细胞膜上并能抑制肝细胞胰岛素信号通路。申请人在前期研究中发现PANDER也表达于肝脏中并在非酒精性性脂肪肝发生过程中起重要作用，且PANDER诱导肝脏脂质沉积与转录因子FOXO1蛋白水平增加有关。本申请课题拟在动物整体水平及细胞水平上进一步研究PANDER对肝细胞FOXO1表达及活性的调控机制：1）研究激活或抑制Akt与AMPK对PANDER诱导的FOXO1表达及活性增加的影响；分析下游脂质代谢基因表达及细胞脂质含量的变化；2）PANDER对XBP-1与FOXO1相互作用及对XBP-1介导的FOXO1降解的影响；3）研究敲减FOXO1对PANDER诱导肝细胞脂质沉积的影响。本研究的展开将揭示阻断PANDER/FOXO1新信号通路有可能成为脂肪肝及糖尿病的新干预策略，具有重要的临床及科学意义。

按照课题的研究计划顺利进行，取得了一些重要的科研成果及发现：1）进一步揭示PANDER可通过激活FOXO1及PPARγ-CD36途径，激活肝脏脂质合成并增加肝脏从血浆中摄取脂质，最终导致肝脏脂质沉积增加；2）也对与PANDER（FAM3B）同属FAM3基因家族的FAM3A展开研究，揭示FAM3A是核受体PPARγ的一个新靶基因，其部分介导了PPARγ激动剂的抗糖尿病作用；3）进一步深入揭示FAM3A通过促进线粒体ATP合成释放，通过激活位于细胞膜的ATP受体（P2受体），进而以不依赖胰岛素的方式激活PI3K-Akt通路，从而抑制FOXO1活性、增加脂质氧化基因表达并同时抑制脂质合成基因的表达，抑制肝脏糖异生及脂质合成，最终缓解糖尿病小鼠的高血糖及脂肪肝症状。总结：这一系列研究揭示PANDER和FAM3A是肝脏糖脂代谢的一对新阴阳调节因子，它们之间平衡网络的失衡，在FOXO1活性异常激活、2型糖尿病及脂肪肝的发生发展过程中起非常重要的作用。恢复它们之间的平衡，有可能成为2型糖尿病及脂肪肝的新干预策略。这些研究也为进一步以PANDER/FAM3A调控网络为靶点，筛选新型抗糖尿病药物提供了重要是思路及信息。.课题共发表SCI论文12篇，其中IF>10.0 1篇，IF>5.0 4篇，总影响因子约55。所指导研究生王春炅2013年获北京大学优秀毕业生及北京市优秀毕业生称号，所指导研究生陈真真2014年获北京大学优秀毕业生称号。在课题资助期间，申请人2013年获国家基金委优秀青年基金，2014年晋升教授。2012年入选北京大学医学部优秀人才计划。多次应邀在国内学术大会上做口头报告。