基于自噬作用探讨砷暴露对胰岛功能影响的分子机制及α-硫辛酸的干预作用

Endemic arsenic poisoning is a serious chronic systemic disease hazard to human health. In recent years, the increased incidence of diabetes in arsenic exposure areas has drawn more and more attention. However, currently there is no conclusion on whether the high incidence of diabetes in the arsenic poisoning areas is arsenic-induced or on the real causes. Recent studies have shown that autophagy is an important protective mechanism of pancreatic beta cells, disruption of autophagy will leads to insulin deficiency and hyperglycemia. Some research have shown that autophagy can occur after arsenic exposure. Therefore, we assume that there may be certain kind of necessary connection between arsenic induced autophagy and diabetes caused by arsenic. To investigate into this issue, this study takes the INS-1 cell and arsenic- exposured rat model as the research object, by histomorphology, molecular biology methods, combined with in vivo and in vitro experiments, from the point of view of autophagy elucidate the effect of arsenic exposure on pancreatic islet function, and to explore its molecular mechanism. Meanwhile the intervention of a new type of drug in the treatment of diabetes —Alpha lipoic acid is inspected. This study will provide experimental basis for further studies on the causes of the high incidence of diabetes in high arsenic areas and possible mechanisms; besides, it will offer scientific insights into the relationship between arsenic and diabetes, while also presenting experimental reference for the application of Alpha lipoic acid in arsenic poisoning.

地方性砷中毒是严重危害人类健康的一种慢性全身性疾病。近年砷暴露地区糖尿病的发病率增高日益受到重视，但砷中毒地区糖尿病的高发是否确实因砷所致，其原因何在，目前均无定论。新近的研究显示，自噬是胰岛β细胞的重要保护机制，自噬作用的破坏将导致胰岛素的缺乏以及高血糖症的发生。研究发现，砷暴露后细胞可发生自噬，由此设想砷诱导的自噬作用和砷引起的糖尿病之间可能存在某种必然联系。针对此问题，本研究拟以大鼠胰岛β细胞株（INS-1）和染砷大鼠动物模型为研究对象，采用组织形态学、分子生物学等方法，从细胞自噬角度阐明砷暴露对胰岛功能的影响，并探索其相关分子机制；同时采用糖尿病治疗的新药物—α-硫辛酸进行干预，评价其在砷中毒治疗中的应用价值。本研究可为进一步揭示高砷地区糖尿病高发的原因及可能的机制提供实验依据，对阐释砷与糖尿病的关系具有科学意义；同时为α-硫辛酸应用于地方性砷中毒糖尿病的防治可行性提供实验依据。

近年来的流行病学研究发现，砷暴露地区人群糖尿病的发病率日益增高，但砷暴露与糖尿病发病之间的关系至今未有定论。糖尿病的发生与胰岛功能受损有关，而自噬作用对于维持正常的胰岛结构和功能至关重要。本研究首先以大鼠胰岛β细胞株（INS-1）和染砷大鼠动物模型为研究对象，采用组织形态学、生物化学、分子生物学等方法，结合体内外实验，从细胞自噬角度阐明了砷暴露对胰岛功能的影响，并探索了相关分子机制；其次，以染砷大鼠动物模型为研究对象，观察了砷对肝脏自噬作用和糖代谢的影响；再次，以HepG2 细胞为研究对象，制备了亚砷酸钠（NaAsO2）联合胰岛素抵抗模型，了解砷加速胰岛素抵抗形成的作用和作用机制。上述研究中，均采用α-硫辛酸作为干预药物，评价其在砷中毒治疗方面的应用价值。研究发现：①砷暴露可诱导细胞自噬，造成胰岛功能损害，其作用可能与调控PI3K/AKT/mTOR自噬信号通路有关。②砷暴露可诱导大鼠肝细胞自噬，引起大鼠肝脏糖代谢紊乱。③NaAsO2联合胰岛素可致HepG2 细胞产生胰岛素抵抗，其机制可能与抑制IR/IRS-1/PI3K/Akt胰岛素信号通路有关。④α-硫辛酸对砷引起的胰岛细胞损伤或大鼠胰岛功能障碍以及砷导致的肝脏糖代谢紊乱均有一定保护作用，在砷中毒病区的糖尿病治疗方面具有一定应用价值和应用前景。本研究为揭示砷这一环境污染物对胰岛细胞功能损害的机理提供了实验依据，研究结果不仅有助于更深入了解砷与糖尿病发病之间的发生机制，更有助于医药工作者开发相应的疾病治疗药物。