肠铁转运系统在天然免疫中的作用

One of the first lines of defense against bacterial infection is the withholding of nutrients to prevent bacterial growth in a process termed nutritional immunity. The most well studied example of nutritional immunity is sequestration of metal by the host. Intestine is major infection site for bacteria. Dietary iron absorption and transport mainly occur in duodenal enterocytes. DMT1, ferritin, and ferroportin are involved in absorption, cellular storage and release of iron, respectively. Our recent study has demonstrated that infection of pathogenic bacteria upregulates the mRNA levels of DMT1, ferritin,and ferroportin. Meanwhile, knockdown of these three genes by RNAi significantly reduced survival rate of the nematodes when exposed to pathogenic bacteria. We hypothesize that the iron absorption and transport system in intestine is likely to render the host resistance to bacteria. To test this idea, we will investigate the mechanism underlying regulation of DMT1, ferritin, and ferroportin expression in mice infected by pathogenic bacteria, and the roles of the iron absorption and transport system in host defense against bacterial infection. The current study will clarify a novel pathway in nutritional immunity mediated by enterocytes.

营养免疫即宿主在微生物侵染时限制微生物利用营养,是宿主抵抗微生物的一个重要防御屏障。研究的最多的一个营养免疫例子是对金属离子如铁、锌的摄取。肠道是病原细菌感染机体的主要部位。十二指肠上皮细胞是食物铁的吸收主要部位。主要由三个基因DMT1、ferritin和ferroportin分别参与铁吸收、胞内贮存和释放。我们最近的研究表明，病原细菌侵染线虫后，这三个基因的mRNA水平都升高。沉默这三个基因导致线虫对病原微生物抵抗降低。我们设想，哺乳动物肠上皮细胞铁吸收转运体系可能可能参与了机体抵抗细菌。本项目将以小鼠为主要模型中，研究病原细菌侵染时，肠道铁吸收转运体系的调节机制以及该体系在营养免疫中作用。本研究将揭示一个由肠道介导的新的营养免疫途径。

营养免疫即宿主在微生物侵染时限制微生物利用营养, 是宿主抵抗微生物的一个重要防御屏障。肠道是病原细菌感染机体的主要部位。十二指肠上皮细胞是食物铁的吸收主要部位。在宿主细胞内，铁蛋白（Ferritin，FTN）是主要负责储存铁离子的储铁蛋白。目前，病原菌侵染时肠上皮细胞FTN如何被调节，是否参与宿主对病原菌的抵抗还不清楚。.在本研究中，我们以模式动物秀丽隐杆线虫以及人结肠腺癌细胞系Caco-2作为研究对象。研究结果发现，胞内病原细菌鼠伤寒沙门氏菌侵染时，线虫启动自噬抵抗鼠伤寒沙门氏菌的入侵。而自噬发挥天然免疫功能时，线虫肠上皮细胞内的铁蛋白FTN不参与线虫对鼠伤寒沙门氏菌的抵抗。然而，当外源补充铁时，铁抑制了鼠伤寒沙门氏菌诱导的自噬，增加了线虫对鼠伤寒沙门氏菌的敏感性，加速线虫死亡。自噬抑制上调了线虫肠道内的的铁蛋白FTN水平，FTN通过结合并储存铁离子，限制鼠伤寒沙门氏菌利用铁营养源侵染线虫。在沙门氏菌侵染时，Caco-2细胞内有类似的机制。.我们发现蛋白激酶PKA/KIN-1通过一套自噬和溶酶体基因表达，调控沙门氏菌介导线虫自噬的。KIN-1本身也参与了线虫抵抗沙门氏菌侵染。我们发现，尽管胞外病原细菌铜绿假单胞菌激活宿主自噬，但FTN不参与宿主抵抗绿假单胞菌。最后，铜绿假单胞菌释放的毒素pyocyanin， 激活大鼠上皮细胞，产生自噬。. 综上所述，FTN介导的营养免疫信号途径在线虫和哺乳动物中具有保守性。同时，FTN的免疫作用在胞内细菌和胞外细菌是不同的。