过氧化氢酶基因标签SNP的筛选及其与噪声性耳聋易患性的关联研究

噪声性耳聋(NIHL)是当今耳科学及职业病防治领域面临的重大科学问题，研究表明NIHL具有遗传易感性,且与候选基因的多态性有关；CAT是重要的氧化应激分子，其基因的变化在噪声性听器损伤的发病中起重要作用。但是，任何SNP位点，即使是功能性SNP位点，也不能代表整个基因的遗传特征。本课题以CAT整个基因为单位，研究其所有SNPs与NIHL易患性的内在联系。首先利用HapMap数据库构建中国汉族人CAT基因单体域，挑选出每个单体域内的标签SNP及单体型；再利用高通量Pyrosequencing定量遗传分析系统，分析标签SNP及单体型在中国健康汉族人群中的分布；利用定点突变等技术分析标签SNP及单体型的生物学功能；收集NIHL患者DNA标本，验证功能性标签SNP及单体型与NIHL易患性的关系，为早期筛选NIHL易感个体，减少NIHL发生，达到一级预防的目的；为临床多基因疾病遗传学研究提供新思路。

目的：噪音性耳聋是(NIHL)当今耳科学及职业病防治领域面临的重大科学问题，研究表明NIHL具有遗传易感性，且与候选基因的多态性有关。CAT是重要的氧化应激分子，其基因的变化在噪声性听器损伤的发病中起重要作用。本课题研究目的是评价CAT基因多态性与NIHL易感性的相关性，为进一步深入研究其生物学功能及临床意义奠定基础。方法：本研究主要以７１９名中国大重庆地区无血缘关系的汉族人作为研究对象，分为健康对照组和噪声接触组。其中健康志愿者225例，噪声接触者4９４例。噪音接触者根据接触噪声后是否出现噪音性听力丧失（NIHL）又分为无耳聋组即NIHL(-)组(n=303)和耳聋组即NIHL(+)组(n=191)。通过生物信息学分析，挑选了6个标签SNP（rs208679、rs10836233、rs2300182、rs769217、rs7104301、rs7949972），进行CAT基因标签SNP位点分型，采用上海天昊公司的专利技术iMLDRTM分型技术，分别检测各组CAT基因多态位点的基因型, 并比较组间基因型、等位基因频率分布及临床变量间的差异，对所有分型成功的样本进行病例-对照间的临床关联分析。结果： rs208679和rs769217两个位点可能与噪音性耳聋（NIHL）的发病相关。rs208679主要是在隐性分析模型（GG:AA+AG）时P=0.046<0.05，OR及59%的可信区间为6.39（0.827-43.35），说明在噪音接触者中，携带G等位基因的个体更容易出现噪音性耳聋。rs769217显性分析模型（CT+TT ：CC）时P=0.048<0.05，OR及59%的可信区间为1.59（1.02-2.48），说明在噪音接触者中，携带T等位基因的个体更容易出现噪音性耳聋。单倍型分型结果发现，携带A-G-T-C-A-C单体型的个体发生噪音性耳聋的风险显著增加，P=0.048<0.05，OR及95%的可信区间为2.27 (0.99-5.22)。rs769217位点为功能性SNP位点。结论：CAT基因具有预测疾病风险性标志的SNP位点rs208679和rs769217与NIHL相关，rs769217位点为功能性SNP位点，它可作为NIHL的早期预警诊断的基因标志。本课题已按照计划完成全部研究内容，已录用中文论著2篇，受理专利1项。