流感病毒蛋白NS1通过CRL1调控炎症反应的机制研究

Influenza A virus belongs to the Orthomyxoviridae family. The pathogenicity of IAV was determined by both viral and host factors. Inflammatory response was important reason for IAV infection caused morbidity and mortality in animals and humans. CRL1(Cullin-1 Ring Ligase) has an important role in regulating inflammatory response. Our previous studies showed influenza A virus protein NS1 bind to Cullin-1. Moreover, the protein level of beta-TRCP and p-IkBa was down regulate obviously by NS1 expression. However , there is no correlation between NS1 and CRL1(beta-TRCP ) currently. Based on the previous work, three influenza A virus strains (PR8, maCa04 and H9N2-C1) were used to study the pathogenic mechanism of Influenza A virus NS1 protein regulating inflammatory response through CRL1 pathway. The results from the proposed research will provide a theoretical basis for new influenza virus vaccines for design, and might also have important implications in guiding the design of preventive measures for IAV control in the field.

A型流感病毒属于正黏病毒科甲型流感病毒属，其致病性因其亚型和宿主类型各异。研究指出炎症反应是流感病毒导致人类和动物发病及死亡的重要原因；此外，相关研究揭示CRL1（Cullin-1 Ring Ligase）在炎症反应调控中发挥了重要调控作用。同时，我们前期结果表明NS1与Cullin-1存在相互结合作用，NS1的过表达能显著下调beta-TRCP和p-IkBa的水平。然而遗憾的是，目前缺乏二者相互关系的研究。本项目以三株A型流感毒株（PR8、maCa04和H9N2-C1）为模式毒株，在前期工作基础上，通过NS1与CRL1之间的相互作用，从CRL1调控炎症反应的角度去挖掘流感病毒的致病机理，进而为流感病毒的防控和新型疫苗的研制提供理论基础。

流感病毒分为A、B、C及D四种型别，其中以A型流感病毒的危害最大，上世纪的流感大流行均来自A型流感毒株。当下，流感大流行的威胁依然存在，代替大流行的季节性流感病毒在致病力上虽比不上流感大流行毒株，但每年仍可致300万~500万重症病例及29~65万例流感相关呼吸道疾病死亡。因此 ，流感成为了严重危害人民生命健康的一种重要传染病。. 研究指出，流感病毒在感染过程中，易发生抗原漂移和抗原转变，进而产生新的变异毒株，逃逸体液免疫和细胞免疫反应；同时，IAV编码的多种病毒蛋白（PB2、PB1、PA、PB1-f2、PA-x、NS1等）结合免疫调控因子，抑制干扰素等细胞因子产生，逃避宿主天然免疫，而非结构蛋白NS1是参与免疫调控的主要病毒因子。研究NS1蛋白引起的免疫抑制机理，将有助于了解IAV的致病机制。我们的研究发现，流感病毒（PR8，maCa04等）感染哺乳动物细胞（A549，293T等）引起了CRL1通路变化，具体表现为流感病毒感染后显著抑制了CuL1的Nedd8修饰和CRL1关键蛋白β-TrCP的显著下调。同时，我们还发现β-TrCP与流感病毒NS1蛋白存在结合关系，并可显著抑制流感病毒的复制。因此，我们循着这一思路，以NS1与β-TrCP和NF-κB之间的相互关系入手，从CRL1信号通路与炎症反应的调控机制去深入了解流感病毒的感染机制、致病机制，从而为流感病毒的防治提供科学依据。