胰岛素样生长因子结合蛋白1的表观遗传调控在２型糖尿病发病中的机制研究

Circulating insulin-like growth factor binding protein 1 (IGFBP1) is a biomarker of insulin secretion and insulin sensitivity. Previous study indicated that the environment factors predominate for the IGFBP1 levels. There is a growing body of evidences suggesting a role for epigenetic modifications in the complex interplay between genes and environment in type 2 diabetes. Our previous study has demonstrated that the DNA methylation levels in the 5’UTR of IGFBP1 was increased in type 2 diabetes patients, whereas the circulating levels were decreased, suggesting us the IGFBP1 levels were regulated by epigenetic factors in type 2 diabetes. However, the molecular mechanism is still unclear. Therefore, in current study we proposed to investigate the alteration of DNA methylation levels in the promoter of IGFBP1 in type 2 diabetes with a prospective case-control cohort study and cell-line experiments, to further explore the underlying mechanism, and to identify the effects of DNA methylation on the gene promoter activity. It may help us to search for the novel epigenetic marker, which is used for prediction of type 2 diabetes and providing fundamental knowledge for early intervention.

血清胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）是衡量个体胰岛素分泌水平及胰岛素敏感性的标记物。早期研究提示IGFBP1表达水平主要受到环境因素的影响。在2型糖尿病中，表观遗传变化介导基因和环境的相互作用进而导致疾病的发生发展。我们前期研究发现IGFBP1基因5’非翻译区的甲基化水平在2型糖尿病患者中显著升高，而血清IGFBP1水平则明显降低，提示IGFBP1水平在2型糖尿病中受到表观遗传调控，但其具体机制尚不明确。本研究拟利用病例-对照及随访的人群样本及细胞实验，研究IGFBP1启动子区域在2型糖尿病中DNA甲基化水平的变化，探讨调控其甲基化的因素及其相关机制，明确DNA甲基化对其基因启动子活性的影响，从而有助于寻找2型糖尿病新的表观遗传标记物，用于预测疾病的发展，并为早期干预治疗靶点提供理论基础。

血清胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）是衡量个体胰岛素分泌水平及胰岛素敏感性的标记物。早期研究提示IGFBP1表达水平主要受到环境因素的影响。在2型糖尿病中，表观遗传变化介导基因和环境的相互作用进而导致疾病的发生发展。在本研究中我们旨在研究IGFBP1的表观遗传学调控在2型糖尿病发生发展中的作用。我们采用焦磷酸测序法检测外周血及肝脏组织的DNA甲基化水平，选取GK大鼠作为糖尿病动物模型开展相关研究。我们的研究结果显示，相比于非糖尿病对照组，中国汉族2型糖尿病人群中的IGFBP1基因启动子区域的DNA甲基化水平升高。GK大鼠的肝脏IGFBP1甲基化水平较对照Wistar大鼠升高，利用胰岛素干预后，我们观察到GK大鼠肝脏组织中IGFBP1的DNA甲基化水平降低，提示胰岛素治疗能够改变IGFBP1的表观遗传学修饰。同时，我们观察到无论是否合并2型糖尿病的肥胖患者，减重代谢手术后6个月其血清IGFBP1的水平均明显降低，但外周血的DNA甲基化水平无明显变化。我们进一步利用肝脏活检组织开展表观遗传组学，比较单纯肥胖组和肥胖2型糖尿病差异性的DNA甲基化修饰，然后并未发现IGFBP1基因内的CpG位点具有差异性的甲基化水平。我们的研究提示IGFBP1的DNA甲基化可能是2型糖尿病的表观遗传学标记物，胰岛素治疗能够改变IGFBP1的表观遗传修饰。