5,5-螺环丁烯内酯结构导向的多样性设计、合成及杀菌活性

Diversity-oriented synthesis is one of molecular design and synthesis approaches to obtain molecular structure diversity and evaluate their activities based on the core structures in the drug discovery and development. Great progress have been made since it was initiated in 2000, and It is one of the hottest topic issues in Medicinal Chemistry. Butenolides were widely present in the structure of natural products with various biological activities, and were paid attention by Organic Synthetic Chemists. In the previous work, the butenolide moiety was put into imidazolinone moleclue, designed and synthesized a novel 5-(5,5-dimethylbutenolide-3-ethylidene)-2-aminoimidazolinone derivatives. The bioassy data showed that they had excellent fungicidal activities aganist tested fungus. Based on these results, 5,5-dimethylbutenolide was optimized as 5,5-spirocyclicbutenolide and much more excellent fungicidal compounds were found, that showed it is a very good lead compound for further optimization. In this project, 5,5-spirocyclicbutenolides are used as the core structures, the diversity-oriented synthesis approaches are utilized to design, optimize and synthsize multiple heterocyclic compounds, evaluate their fungicidal activities, hopefully find new agricultural fungicides with novel structures and unique action mode as well as Chinese intellectual properties.

多样性导向合成是新药研发中为了获得化学结构多样性并进行生物活性评价而采用的基于核心化学结构的分子设计及合成方法，自2000年提出以已经取得了巨大的进展，是药物化学研究领域的热点之一。丁烯内酯类化合物普遍存在于天然产物中，具有广泛的生物活性，引起合成化学家的浓厚兴趣和关注。在前期研究工作中将具有生物活性的丁烯内酯结构片段引入到咪唑啉酮分子中，设计合成了一类结构新颖的5-(5,5-二甲基丁烯内酯-3-亚乙基)-2-氨基咪唑啉酮类化合物，生物活性测试结果表明它们对多种植物病原菌表现了优异的杀菌活性，在此基础上将5,5-二甲基丁烯内酯优化为5,5-螺环丁烯内酯获得了更高杀菌活性的化合物，是一类具有优化潜力的先导结构。本课题基于5,5-螺环丁烯内酯的化学结构，将多样性导向合成策略用于分子结构设计、优化和合成多种杂环化合物，期望发现结构新颖、作用方式独特的具有我国自主知识产权的新型农用杀菌剂。

多样性导向合成是新药研发中基于核心化学结构的分子设计及合成方法，自2000年提出已经取得了巨大的进展，是药物化学研究领域的热点之一。丁烯内酯类化合物普遍存在于天然产物中，具有广泛的生物活性，引起合成化学家的浓厚兴趣和关注。在前期研究工作中设计合成了一类结构新颖的5-(5,5-螺环丁烯内酯-3-亚乙基)-2-氨基咪唑啉酮类化合物，生物活性测试结果表明它们对多种植物病原菌表现了优异的杀菌活性，是一类具有优化潜力的先导结构。本课题基于5,5-螺环丁烯内酯的化学结构，将多样性导向合成策略用于分子结构设计、优化和合成多种杂环化合物，期望发现结构新颖、作用方式独特的具有我国自主知识产权的新型农用杀菌剂。经过4年时间的研究工作，合成了新的螺环丁烯内酯类杂环化合物200余个，经生物活性测定发现了数个化合物具有良好的植物抗病诱导活性，特别是获得1个对小麦赤霉病具有优异杀菌活性的化合物，其EC50为0.079 µg/mL，与商品化对照药剂氰烯菌酯(EC50 0.078 µg/mL)相当，具有重要的应用价值。发现了一类Cs2CO3-促进的4-(2,2-二氟乙基氨基)-5,5-二取代呋喃-2(5H)-酮与芳杂环基氯苄的C3-烷基化反应，并开发了一种无催化剂条件下4-羟基烷基-2-炔酸乙酯与N-杂环芳基甲基-N-2,2-二氟乙基-1-胺的串联反应。还完成了10余个螺二萘类天然产物的全合成，并修正了palmarumycin B6的结构，并探索了D类螺二萘骨架的构建方法；合成了一类具有羟基侧链的七元环内酯，发现其中1个化合物对油菜菌核病菌的EC50为0.5 mg/L，是非常优异的先导化合物。