维生素D受体在日本血吸虫病肝纤维化中的功能及分子机制

The activation of hepatic stellate cell (HSC) plays a central role in the progression of hepatic fibrosis induced by schistosoma, and recent investigations indicate that vatimin D receptor (VDR) are involved in various fibrotic diseases. Our previous results showed that VDR might regulate the activation and immunity function of HSC in the process of hepatic schistosomiaisis joponicum. In this study, in the primary mouse HSC, we will transfect the plasmids of over-expression or down-expression of VDR, stimulate with various cytikines and down-regulate vital molecules in pathway by iRNA to clarify the role of VDR in the activation of HSC and pathways that can regulate the expression of VDR. In addition, in a mouse model of schistosomiasis, we will use virus vectors to change the expression of VDR in the liver or treat mice with vitamin D to activate VDR, and potential mechanism of the role of VDR will be investigated by observing the alteration of survival time, liver pathology, immunity, the expression of collagen and pathway activation status or immunity function alteration of HSCs after the treatment. This study will provide a novel approcah in the treatment of hepatic fibrosis induced by Schistosoma joponicum.

肝星状细胞（hepatic stellate cell, HSC）的激活是血吸虫病肝纤维化发病的中心环节，研究表明维生素D受体（vitamin D receptor, VDR）在多种纤维化疾病中发挥重要作用。申请人前期研究发现在日本血吸虫肝病发展过程中VDR可能对HSC的激活和免疫功能具有调控作用。本课题将在小鼠原代HSC中通过转染VDR过表达或抑制质粒并通过多种细胞因子体外刺激、信号通路关键分子干扰等方法阐明VDR在HSC激活中的作用以及调控VDR表达的信号通路；在小鼠疾病模型中通过注射病毒载体干预VDR表达及灌胃给予维生素D以激活VDR，并观察小鼠生存时间、肝脏病理、免疫状态、HSC激活及通路活化情况、HSC免疫功能变化等指标，以阐明VDR在日本血吸虫病肝纤维化中的功能及分子机制。本课题预期能为防治日本血吸虫病肝纤维化提供新的思路和干预措施。

血吸虫病仍是一种严重威胁人类生命健康的重大寄生虫病。血吸虫虫卵引起肝纤维化是血吸虫病患者致病、致死的主要原因，目前其发病机制仍不是很明确，也缺乏有效的治疗药物。肝星状细胞（hepatic stellate cell, HSC）是包括血吸虫病肝纤维化在内的各种肝纤维化疾病的主要效应细胞。维生素D受体（vitamin D receptor, VDR）在多种纤维化疾病中发挥重要作用，但其在血吸虫病肝纤维化中功能，以及其表达调控机制仍不清楚。本研究发现VDR主要在HSC中表达，VDR通过在核内阻断SMAD通路抑制HSC的激活，并阐明了VDR在HSC中的表达调控机制：IFN-γ通过激活转录因子STAT1诱导干扰素调控因子2（interferon regulatory factor 2, IRF2）的表达，升高的IRF2可通过结合到pre-miR-351的启动子区域从而抑制miR-351的表达，miR-351的水平下降后对VDR的表达抑制作用减弱，从而导致VDR的水平升高。通过给予维生素D3类似物或抑制miR-351表达激活VDR通路后可抑制血吸虫感染后HSC的激活和肝纤维化的发生。该研究表明VDR在血吸虫病肝纤维化中发挥重要的调控作用，并可作为治疗肝纤维化的潜在靶点。