蛋白质结构模体识别及结构预测算法研究

The threading approaches aim to predict protein 3D structure from it primary sequence. With Structure information of templates available, threading approaches were treated as the most effective and accurate strategy for protein structure prediction. However, the existing approaches suffer from the low quality of sequence-structure alignment, and the fold recognition ratio is only 2/3 for remote homology protein. .The project follows the strategy to put sequence-structure relationship under the sequence-structure-evolutionary joint space. Specifically, we employ network-flow technique to identify the most conserved structure framework shared by a set of remote-homogues, and define H-form to capture the conserved structure motifs. We further extend chain CRFs (conditional random field) to treeCRFs to take into consideration the long-distance contacts. To reduce the potential Golf-hole phenomena in energy landscape, linear programming technique is used to maximize the attracting basin where native conformation lies in. This way, the probability to reach the native structure is significantly improved. Preliminary experimental results suggest the effectiveness of the strategies in the study. We will also implement all algorithms into a practical software, and provide prediction servie through internet for the community.. Protein structure is an example of the common problem that a string of items form a complicated structure under effects of local- and global-interactions. Thus, the achievements of the study can be used to solve similar problems in other fields, say natural language processing, information retrieval, etc.

依据蛋白质序列推断空间结构的规范法，理论上能够利用模板的结构信息，但现有算法产生的序列-结构联配质量有待提高，对远同源蛋白折叠类型的识别率仅约2/3。. 本课题沿着"在序列-结构-进化联合空间下考察序列-结构之间的关联关系"这一思路，使用网络流技术识别远同源蛋白质的保守结构框架；利用H-form来刻画维持蛋白质结构框架稳定性的关键结构模体；将链式条件随机场扩展到树型条件随机场，以实现考虑关键结构模体信息的序列-结构联配；使用线性规划技术优化能量函数，以降低能量表面的Golf-hole现象，扩大天然构像所在吸引盆的面积，从而提高搜索到天然构像的可能性。作为最终成果，将提供高性能的结构预测软件包及开放的预测服务网站。. 蛋白质结构是一大类共性问题的典型代表：线性序列在局部作用与全局作用的综合影响下呈现出复杂结构。本课题成果将启发我们解决信息检索等领域的类似问题，推动并丰富信息科学。

本课题围绕着蛋白质结构预测问题，沿着“在序列-结构-进化联合空间下考察序列-结构之间的关联关系”思路，取得了如下成果：.. （1） 识别了稳定蛋白质结构的关键“序列-结构”信号 . 对螺旋区域，我们发现Ai-Ai+3和Ai-Ai+4残基对具有显著的高奇率比，从而表明螺旋区域中存在强信号；对于空间上相邻、但是序列上不相邻的两个二级结构单元，我们发现了特定的结构模式，用H型模体刻画了其结构几何，并建立了H型模体数据库。..（2） 提出了一种改进能量函数设计的优化方案.通常势函数中包含多达数十个能量项，本课题采用 “逆向采样”策略和线性规划技术，设计了一种新的蛋白质能量函数项加权方案，实验结果表明改进后的能量函数能有效提高从头预测法的效率和精度。..（4） 提出预测蛋白质残基接触的低秩稀疏矩阵分解算法. 我们提出了低秩稀疏矩阵分解方法去除残基接触预测中的背景噪声。实验结果表明，由于去掉了背景噪声，我们的方法显著提高了残基接触的预测准确度。. .（5）提出了预测蛋白质残基接触的复合似然最大化算法. 我们提出复合似然最大化算法估计马尔科夫随机场模型的参数。实验结果表明，我们的方法优于其他经典的参数估计算法，如置信传播算法、伪似然最大化算法和平均场近似算法等。 ..（6）提出预测蛋白质三级结构的树形条件随机场模型. 我们只选择比较关键的残基接触，将残基接触图简化成嵌套图，并提出树形随机场模型对联配进行建模。实验结果表明，和经典的三级结构预测软件HHpred相比，我们的方法可以预测出质量更好的蛋白质三级结构。.. （9） 应用软件开发与CASP比赛检验. --- 蛋白质三级结构预测软件TreeThreader：开发了高通量蛋白质三级结构预测平台FALCON@home上，为生物学家提供预测服务，迄今已预测50,000多个蛋白质结构，运行于全球40,000个CPU核上（ http://protein.ict.ac.cn/falcon/). --- 蛋白质残基间相互作用预测软件COLORS（http://protein.ict.ac.cn/COLORS）. --- 蛋白质残基包埋预测软件ACRF（http://protein.ict.ac.cn/ACRF）. . 我们参加了蛋白质结构预测比赛CASP，在CASP11中获得第9名。