FAVL，一个新的癌基因在非小细胞肺癌高表达破坏FA通路功能的机制研究

FA肿瘤抑制通路参与了基因损伤的修复，FA通路受损后由于基因修复能力降低，一方面容易产生肿瘤，另一方面使肿瘤对于影响DNA修复的药物如顺铂等敏感性升高。我们发现了FA通路上的一种变异基因，将其命名为FAVL，FAVL高表达将破坏FA通路功能，导致染色体不稳定和肿瘤生成。序列分析证实FAVL即为人类基因组中的EST-BQ574618。预实验发现FAVL在肺癌细胞系和癌组织中的表达几率均在50％左右，在大肠癌、前列腺癌、膀胱癌组织中亦有不同程度的表达，而在正常组织未见表达，FAVL有望成为肺癌等恶性肿瘤诊断的新标志物和药物治疗的新靶点，FA通路功能亦有望成为多种DNA损伤药物治疗恶性肿瘤的标志。本课题拟通过检测大样本量的NSCLC组织切片中FAVL的表达几率，为FAVL成为NSCLC的诊断标志和治疗靶点提供理论依据；并通过基因转染、RNA干扰等方法探讨FAVL高表达导致FA通路功能受损的机制。

FA-BRCA肿瘤抑制通路参与了基因损伤的修复，简称FA通路，FA通路受损后由于基因修复能力降低，一方面容易产生肿瘤，另一方面使肿瘤对于影响DNA修复的药物如顺铂等敏感性升高。FAVL是FA通路上的一种变异基因，FAVL高表达将破坏FA通路功能，导致染色体不稳定和肿瘤生成。本课题研究发现部分肺癌组织中（34.8%）和肺癌细胞株中均存在FAVL高表达并导致FA通路功能障碍，其机制为FAVL高表达抑制了FANCL表达，改变了FANCL/FAVL比值，使FA复合物作为辅酶的功能受限，从而影响FA通路功能。FAVL高表达与肺癌患者的性别、年龄、肺癌分化程度和临床分期无相关性，而是与肺癌的病理类型相关，在腺癌中的表达（63.3%）明显高于其它类型肺癌。我们课题发现FAVL只表达于肺癌组织而在正常肺组织未见表达，FAVL有望成为肺癌诊断的新标志物和药物治疗的新靶点，FA通路功能亦有望成为多种DNA损伤药物治疗恶性肿瘤的标志。课题基本按照项目任务计划书的内容完成，完成中文论文及英文论文各1篇，均已投稿。