精神分裂症不同病同卵双生子全基因组甲基化和脑影像学研究

Genetic epidemiological studies have demonstrated that only about 50% of monozygotic twins suffer from concordant schizophrenia during their life even though they are genetically similar and have been raised in similar environments. Phenotypic differences may suggest a role for epigenetic modification in the etiology of schizophrenia. Epigenetics mediate the interaction between genetics and the environment, which has been revealed to cause abnormal brain structure and function. In this proposal, we will investigate epigenetic differences and brain structural and functional differences between monozygotic twins discordant for schizophrenia. Genome-wide methylation (Reduced Representation Bisulfite Sequencing, RRBS) and brain imaging (multi-modal brain imaging technology) will be conducted in pairs of monozygotic twins discordant for schizophrenia. We will identify the differences in methylation, brain structure, and brain function between twins. We will determine the correlations between methylation levels, the abnormal methylation sites, and possible neural pathways as well as their associations with abnormalities in brain structure and function. Our study will provide solid evidence for the involvement of epigenetic changes in the etiology and neuropathology of schizophrenia.

精神分裂症不同病同卵双生子基因序列相同，成长环境一致，但临床表型却存在很大差异。遗传流行病学研究显示精神分裂症同卵双生子的同病率只有50％左右，这种表型差异可能是表观遗传修饰的结果。表观遗传介导了遗传因素和环境因素的交互作用，导致脑结构和脑功能的异常，最终导致疾病发生。基于这一观点，我们计划采用简化的亚硫酸氢盐测序技术（RRBS）和多模态脑影像技术，对精神分裂症不同病同卵双生子进行全基因组甲基化检测和脑影像分析，了解双生子之间甲基化水平的差异，识别患者异常的甲基化位点，并建立与神经传导通路的相关性。同时，通过影像遗传学方法分析二者在脑结构和功能方面的差异，建立起与甲基化状态的关联。研究结果有望建立起精神分裂症患者中甲基化状态与脑结构和脑功能的关联，进而解释影响表型表达的可能遗传机制。

精神分裂症是复杂多基因遗传疾病，但遗传流行病学研究显示精神分裂症同卵双生子的同病率只有50％左右，说明该病是遗传因素和环境因素共同作用的结果。本研究对精神分裂症不同病同卵双生子进行系统研究。（1）我们对精神分裂症同卵双生子家系进行了全基因组甲基化测序分析。双生子病人和对照之间的总体甲基化水平没有显著差异。在差异甲基化位点分析中，一共得到5375个差异甲基化位点，其中包括1682个甲基化上调位点和3693个甲基化下调位点。差异甲基化区域的分析，一共得到181个差异甲基化区域，其中包括44个甲基化上调区域和137个甲基化下调区域。我们将差异甲基化位点与PGC2研究发现的108个精神分裂症遗传风险位点做了交叉富集分析。在这108个连锁不平衡的区域位点内，一共有30个位点含有至少一个差异甲基化位点。差异甲基化位点中有2119个差异甲基化位点位于基因的启动子或者基因区域内，其中包括了部分精神分裂症患病风险相关的基因。我们使用GO富集分析发现差异甲基化位点相关的基因显著富集在神经发育、神经分化、突触和钙离子结合等功能。（2）通过对精神分裂症的不同病双生子进行了全基因组测序分析，我们发现精神分裂症的遗传致病因素可能是新发突变和遗传而来的危险因素共同作用的结果，是多个变异的叠加的结果。（3）我们对同卵双生子家系mtDNA进行分析，结果发现同卵双生子之间mtDNA突变水平很接近，异质性的差异非常小，显著低于双生子与母亲之间的差异，这提示这些家系中观察到的mtDNA的低频异质性，可能与精神分裂症发病无关；线粒体和mtDNA在同卵双生子受精卵分裂的时候，很有可能相对平均地分配到两个子细胞中。（4）采用多模态融合的方法对同卵双生子神经影像学数据进行分析，发现多模态中涉及的异常脑区基本上均属于DMN和CEN网络，楔前叶在三个模态中均显示出了异常。这些研究成果有助于我们更好的了解精神分裂症的发病机制，也为精神分裂症的治疗提供了新的靶标。