同卵双生孤独症谱系障碍儿童的脑网络表征研究

The monozygotic twins research achieves the utmost control of potential confounding factors. To date there were only three case-control studies studies of ASD twins neuroimaging reported all over the world. Based on existing clinic database and studies on the brain structure of ASD, this study will conduct a serial research on sixty pairs of ASD monozygotic twins aged from 3 to 10. First the technique of sMRI, rs-fMRI and DTI will be combined to analyze the difference of whole-brain white matter network performance, white matter fiber skeleton, and features of important fiber bundles among the monozygotic discordant twins for ASD group, monozygotic twins concordant for ASD group and typical group. Then the rs-fMRI will be utilized to discuss the deficit of functional networks such as default network, limbic network, and the frontal-striatal loop et al, further prove the relationship between the brain functional and structural network, and clarify the inner relations between the specific clinical phenotype and brain network phenotype of ASD, in order to seek the uniform neuroimaging marks of ASD. The machine learning techniques such as Cost-Sensitive Laplacian Support Vector Machines also will be employed to generate the diagnostic model of ASD, to screen out the valuable neuroimaging marks for diagnosing and severity-predicting by the tools of Data-driven.

同卵双生子可以最大限度地控制潜在的混杂因素，迄今为止国际上仅见3份孤独症谱系障碍（ASD）双生子脑影像学对照研究的报道。本项目拟在已有ASD临床资源库和脑结构影像学研究的基础上，对60对中国汉族3~10岁同卵双生ASD患儿进行系列研究。首先利用sMRI以及DTI数据对比分析同卵双生共患ASD组、同卵双生非共患ASD组及正常对照组在全脑白质结构网络属性、白质纤维骨架以及重要白质纤维束的特征；然后利用rs-fMRI成像探讨ASD患者的脑默认网络、边缘网络、额叶-纹状体回路等脑功能网络及回路的异常，并进一步验证脑功能网络与脑结构网络之间的关联，明确ASD特定临床表型和脑网络表型之间的内在联系，寻找ASD更为统一的影像学标志。研究还将应用代价敏感半监督支持向量机等机器学习的方法建立ASD诊断分类模型，以数据驱动的方式筛选具有诊断意义的ASD脑影像学标记以及可用于预测疾病严重程度的脑影像学标记。

通过本项目的研究我们发现共患ASD双生子存在非典型的脑结构特征，这种异常表现在个别脑区或节点上，而在体现大脑信息整合和分离功能的全局属性中并未发现异常，并且这些异常与ASD临床症状严重程度相关，体现了ASD的大脑整体与局部发育不一致的非典型脑结构发育特点。利用ACE模型进行的遗传度分析表明，遗传因素和环境因素在共患ASD双生子的临床症状和不同脑结构特征中的贡献不同：相对于遗传因素，环境因素在临床症状及网络全局属性中有着相当或者更大的贡献，表明ASD的临床症状和大脑白质结构网络全局属性更容易受环境因素的影响，而遗传因素在大脑皮层特征中占主导作用。. 本研究验证了MZCo-ASD临床症状及脑结构特征的双生子对内差异的存在，并且发现DZCo-ASD也存在临床症状及脑结构特征的双生子对内差异。左侧颞下回在不同组间比较时均发现差异，并且与临床症状严重程度有关，因此左侧颞下回或许是与ASD相关的具有重要临床研究价值的脑区。本研究还首次在共患ASD双生子中进行脑白质结构网络拓扑属性的研究，但在不同卵型的共患ASD双生子中并未发现双生子对内差异。根据ACE模型遗传度分析，遗传因素对共患ASD双生子临床症状的贡献与环境因素相当，遗传度小于大部分既往研究报道的，这或许表明在过去环境因素对临床症状的重要影响在一定程度上被忽视了。. 应用机器学习的方法在数据驱动下进行脑影像学标记物的筛选是脑影像学研究的有效方法。而针对不同数据特征选择适宜的机器学习方法是优化模型的关键，加权深度学习算法WDL-RF是本项目组成员研发的机器学习领域的新方法，可以有效解决医学影像学数据中标记样本不足、分类任务类不平衡等问题，同时能提高小类样本的损失惩罚有效提高模型的泛化能力，达到改善模型预测性能的目标。