线粒体动力学异常在慢性高眼压视网膜神经节细胞损伤中的机制及调控研究

基本信息
批准号:81170838
项目类别:面上项目
资助金额:60.00
负责人:戴毅
学科分类:
依托单位:复旦大学
批准年份:2011
结题年份:2015
起止时间:2012-01-01 - 2015-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:王嘉健,雷苑,余晓波,王楷迪,文雯,杨宏方,唐雅婷,Won-KyuJu
关键词:
视网膜神经节细胞融合分裂轴突变性线粒体动力学青光眼
结项摘要

基于视网膜神经节细胞与线粒体的融合分裂、运输分布等动力学特性密切相关的特点,在前期研究线粒体调控融合OPA1蛋白和调控分裂Drp1蛋白的基础上,本课题拟利用鼠的慢性高眼压性青光眼模型和体外培养的视网膜神经节细胞在模拟高眼压环境中,研究在不同高眼压病程中,视网膜神经节细胞的胞体和轴突中的线粒体形态、数量、分布、相关膜蛋白的变化以及与轴突变性的时空联系;利用基因芯片及干扰RNA技术,探究调控线粒体融合分裂、运输分布的相关蛋白的信号分子作用途径以及与节细胞损伤的关系;探索促进线粒体融合的OPA1基因治疗以及以线粒体动力学为靶点的药物干预的视神经保护效果;预期研究结果将使我们对青光眼视神经病变的发病机制在细胞分子水平上有更深入的认识,为视神经保护策略的制定提供新的解决方案。

项目摘要

青光眼是常见的不可逆致盲眼病,在降低眼压外,如何干预青光眼性视网膜神经节细胞的进行性损伤,目前临床尚无良策。本课题基于视网膜神经节细胞与线粒体的融合分裂、运输分布等动力学特性密切相关的特点,利用大鼠慢性高眼压青光眼模型和原代培养大鼠视网膜神经节细胞,研究发现在青光眼性损伤早期,视网膜神经节细胞的胞体和轴突中的线粒体分裂增多,并从胞体向轴突运输分布,与视网膜-外侧膝状体通路顺行性轴突运输障碍密切相关。用腺病毒包装转染调控线粒体融合的OPA1基因,可使大鼠体内和体外青光眼模型中的视网膜神经节细胞的OPA1蛋白表达增加,线粒体分裂减少,线粒体嵴健康度提高,防护青光眼性视网膜神经节细胞损伤。结合利用转基因Thy1-CFP小鼠活体视网膜细胞成像系统,研究发现溴莫尼定可有效防护视网膜神经节细胞损伤后的Thy1启动子损失,由alpha-2肾上腺素受体介导,抵抗谷氨酸兴奋毒性,通过线粒体途径,保护视网膜神经节细胞。这些结果对青光眼性视神经病变的发病机制有了更深入的认识,提示以线粒体动力学为靶点的基因或药物调控方法可能会起到有效的视神经保护效果。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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