PI-3K信号通路参与胰岛素合用顺铂对肺腺癌化疗增敏机制研究

最新研究结果证实在肿瘤组织内存在着胰岛素受体的高表达，本课题组既往研究则发现胰岛素能显著增强顺铂对人肺腺癌细胞株A549的抑制作用，下调细胞周期蛋白CyclinD1表达，提示胰岛素及其相关受体与肺腺癌的发生及治疗均存在密切关系。PI3K信号通路是胰岛素受体酪氨酸激酶受体超家族的主要通路。本课题拟通过建立体内体外胰岛素化疗增敏模型，从mRNA水平、蛋白水平、信号通路转导等不同层次探讨胰岛素→IR→PI3K→PIP3→PDK1→AKT→GSK3→CyclinD1→细胞周期这一通路在胰岛素对肺腺癌化疗增敏中的作用，以阐明PI3K和Akt等蛋白激酶与胰岛素化疗增敏的规律性关系，为基因靶向治疗新靶点选择提供理论依据。

1)PI3K/Akt参与顺铂对肺癌增敏的相关机制研究.胰岛素受体属于酪氨酸激酶受体超家族, PI3K/Akt是其主要通路之一。本课题组发现胰岛素与顺铂联用能够明显提高肺癌细胞的抑制率，细胞周期的阻滞，裸鼠移植瘤的抑制率和促进细胞凋亡；PI3K通路阻断剂的应用，发现胰岛素对顺铂增敏很有可能是通过PI3K/Akt通路起作用的；在胰岛素与顺铂联用治疗非小细胞肺癌的临床试验中，发现二者联用能够明显提高顺铂化疗的有效率和缓解率。本试验在国内外首先系统的从细胞、模型动物、细胞通路和临床试验证明了胰岛素对肺癌顺铂化疗的增敏，必将为胰岛素这一经济有效的药物正式用于临床抗肿瘤治疗奠定坚实的基础，也为临床治疗新的靶点选择提供了理论和实验依据。.2)miRNA29家族在胃癌组织表达调控的机制研究.与肿瘤发生相关的miRNA表达及功能是当今肿瘤发生机制研究的热点之一。本课题组在胃癌在国内外首次发现了一个表达有明显下调的miRNA29家族，发现其与胃癌的血管转移和分期明确相关；miR-29家族还能够明显抑制胃癌细胞分化和侵袭，促进细胞凋亡；确定了它的两个靶基因CCND2和MMP2，并且miR-29家族对其进行负调控；验证了miR-29家族通过靶基因可以对细胞的分化、周期和侵袭进行调控； miR-29家族的注射可以明显抑制裸鼠移植瘤的生长、明显降低KI-67和靶基因的表达水平。这些均提示下调的miRNA29分子家族可以通过靶基因来对胃癌进行有效的调控，提示miR-29家族治疗可能是胃癌治疗的一种新的有效方法，为胃癌治疗提供了新思路。.3)miRNA10a在胃癌组织表达调控的机制研究.本课题组在胃癌组织国内外首次发现了一个表达有明显下调的miR-10a分子，在对胃癌细胞系和手术标本中均发现miR-10a水平有一定程度的下调；它的过表达可以抑制胃癌细胞系的细胞分化、克隆形成、转移能力和侵袭性；验证了HOXA1基因是miR-10a的靶基因； miR-10a分子上游CpG岛的高甲基化导致了miR-10a分子的下调，进而影响了胃癌细胞的分化、转移和侵袭。本课题组在目前国际上对miRNA自身调控研究甚少的情况下，对miR-10a分子上游的CpG岛甲基化调控进行了深入探讨，为胃癌miRNA自身调控丰富了内容，并为miR-10a最终用于临床治疗奠定了坚实的理论和实验基础。