补体因子在年龄相关性黄斑变性治疗药物基因组的作用及机制研究

Age-related macular degeneration (AMD) remains the leading cause of progressive, irreversible visual impairment in the elderly population in the whole world, which increase great burden to the families and the overall society. Currently, the most widely utilized therapy for wet AMD (wAMD) is intravitreal administration of vascular epithelium growth factor (VEGF) antibodies. However, patients do not equally respond to this treatment, and the underlying mechanism remains elusive. Some studies shown that the complement system SNPs (such as CFH, C2, CFB, C3) are responsible for the differentiated responses. In our previous study, more than 200 wAMD patients had received anti-VEGF therapy and followed up more than one year. In order to explore the pharmacogenetic effects, we attempt to investigate the correlations between the genotype and phenotype of wAMD treatment based on our established database. Cell proliferation, migration and permeability will be tested to evaluate the impact on retinal vascular endothelium and RPE in vitro. Gene knock-out mice will be used to analyze the role of gene variations in therapeutic response in vivo. The purpose of this study is to find the pivotal factors of pharmacogenomics in reducing adverse effects and enhancing response to anti-VEGF therapy, and to explore further supports to carry out customized treatment for wAMD patients.

湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）是引起全球老年人盲目的最主要原因，给社会及家庭带来沉重负担。该病目前唯一有效治疗方法为抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗，但部分患者反应差甚至无效，其原因尚不清楚。目前研究显示与补体系统基因多态性有关。我们在前期研究中积累了200余例wAMD患者抗VEGF治疗临床资料，建成wAMD数据库。本研究中我们拟利用这一宝贵平台，对wAMD患者进行表型（治疗反应、黄斑厚度、视力、治疗次数等）-基因型（CFH、C2、CFB、C3等）关联分析，寻找影响治疗反应性的关键位点；进一步通过比较不同基因型对wAMD形成中关键细胞（视网膜色素上皮细胞和血管内皮细胞）增殖、迁移、渗漏等的影响，探索其可能作用机制。建立相应基因缺陷动物模型，探讨基因缺陷对CNV形成、抗VEGF疗效等的差异。该项目有望明确抗VEGF治疗药物基因组学关键因素，提高治疗效果，减少副作用，最终实现个性化治疗。

湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）是引起全球老年人盲目的最主要原因，给社会及家庭带来沉重负担。该病目前唯一有效治疗方法为抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗，但部分患者反应差甚至无效，其中原因尚不清楚。.本课题实施顺利，主要研究结果包括：.1. 建立了国人wAMD病人生物样本库：包括房水、DNA和血浆样本，共有600余wAMD病例。.2. 建立了wAMD临床资料数据库，包括一般人口学资料、视觉质量、临床表型、治疗方案实施和随访情况，短、中、远期视功能情况等资料齐全，为现在和以后的相关研究奠定了基础，也为今后进一步开展大数据分析提供了良好平台。.3. 基因学研究结果显示中国人湿性AMD 的发病危险度与补体系统及其相关上下游基因的多态性密切有关。.4. 基因型-表型相关性研究结果显示：对wAMD患者进行表型（治疗反应、黄斑厚度、视力、治疗次数等）—基因型（CFH、C2、CFB、C3及相关基因）进行关联分析，寻找影响治疗反应性的关键位点。结果显示ARMS2 rs10490924和HTRA1 rs11200638基因多态性与抗VEGF治疗疗效密切相关。.5. 以此为基础，我们尝试探索了其中关键位点的作用机制，获得了初步结果，机理研究目前正在研究中。.综上所述，本项目进展顺利，按预定计划进行。已获得部分优良成果，搭建了优异的研究平台，建立了完善的多维数据库，为今后的研究奠定了良好基础。围绕wAMD这一临床上难治性疾病的诊疗困境，力图减少其治疗副作用，优化诊疗流程，有望提高其临床疗效，最终实现wAMD精准医疗及个性化治疗。