调节IFN-γ/STAT1信号通路的小分子化合物Wed的作用机制及其应用的研究

IFN-γ/STAT1信号通路在细胞生长、分化、迁移、凋亡，尤其在免疫系统中起着重要的调节作用，并与各种免疫系统疾病及肿瘤等人类重大疾病有着密切的关系。本实验室利用HepG2/STAT1-luc筛选平台，通过对2000种中草药提取物进行筛选，从墨旱莲中获得IFN-γ/STAT1信号通路增强剂小分子化合物Wed。研究发现Wed对IFN-γ/STAT1信号通路具有特异性，并且细胞水平实验结果显示Wed能促进IFN-γ的抑瘤作用。本研究项目拟联合运用化学生物学的方法，以小分子化合物Wed作为探针研究IFN-γ/STAT1信号通路，目标是发现STAT1信号网络中的新的信号传递和信号调控蛋白分子，阐明Wed对STAT1的信号转导和调节的作用机制，并对Wed在肿瘤细胞生长抑制的应用方面进行初步探索。

摘要：.本项目对中草药天然化合物Wed增强干扰素γ(IFNγ)信号机制进行了系统研究。我们发现Wed可以显著的抑制IFNγ信号通路下游信号转导和转录激活因子1(STAT1)蛋白的去磷酸化过程，因而特异性的增强IFNγ信号通路。体外磷酸酶活性实验证实Wed可以特异性的抑制人全长TCPTP的磷酸酶活性，但不能够抑制TCPTP催化亚基的磷酸酶活性，提示Wed对TCPTP的抑制依赖于TCPTP的调控亚基。.体内实验研究显示Wed对免疫性急性肝损伤有明显的抑制作用，并显示出剂量依赖性。慢性损伤实验因子检测未显示出明显药效，但组化结果支持Wed组织结构完整性的保护作用。