内源性大麻素系统参与全麻药物介导遗忘效应的机制研究

全麻药物介导遗忘效应的机制仍未阐明，与之相关的术中知晓和术后认知功能障碍（POCD）不但是困扰麻醉医师的难题，更成为患者对全身麻醉产生恐惧的主要原因之一。近年来，内源性大麻素CB1受体系统对学习记忆功能的调节成为研究热点，但至今鲜有研究考察CB1受体系统在全麻药物介导遗忘效应中的作用。基于：1、临床常用的全麻药物（如静脉全麻药物异丙酚和吸入全麻药物七氟醚）与内源性大麻素系统之间存在相互调节。2、全麻药物介导遗忘效应的关键脑区- - 海马和基底外侧杏仁核（BLA）均高表达CB1受体。本研究拟考察遗忘剂量的异丙酚、七氟醚对大鼠海马、BLA内源性大麻素递质释放的影响。再结合动物行为学和分子生物学等方法，考察改变大鼠海马及BLA内的CB1受体活性后，对异丙酚和七氟醚遗忘效应的干扰。研究结果不仅有助于进一步揭示全麻机制，亦为开发CB1受体工具药预防术中知晓、治疗POCD带来指导依据！

全麻药物介导遗忘效应的机制至今仍未阐明。近期，大量的研究证据表明，脑内内源性大麻素CB1受体系统在记忆加工过程中发挥关键作用，而临床常用的静脉麻醉药异丙酚、吸入麻醉药七氟醚可能与内源性大麻素系统之间存在相互调节。因此，我们猜测脑内的CB1系统在全麻药物介导的遗忘作用中可能发挥一定的作用。一方面，我们考察了全麻药物作用后对大鼠脑内内源性大麻素神经递质含量的影响。我们发现，静脉麻醉药异丙酚（60mg/kg/h,120mg/kg/h）持续输注2小时后，将显著增加大鼠海马与杏仁核内Anandamide和2-AG的含量。但在停药后30分钟,内源性大麻素递质含量与对照组之间没有显著差异。而吸入麻醉药七氟醚（1MAC，2MAC）处理2小时后，对大鼠海马与杏仁核内Anandamide和2-AG的含量都没有显著影响。另一方面，我们通过使用CB1受体拮抗剂AM251考察了改变大鼠CB1系统活性后对全麻药物遗忘作用的影响。通过研究，我们发现大鼠腹腔或双侧基底外侧杏仁核（BLA）注入CB1受体拮抗剂AM251(2mg/kg 或 6ng/0.5μl,该剂量本身对记忆没有影响)后，能够逆转亚麻醉剂量异丙酚的遗忘效应。最后，基于我们前期的研究提示，全麻药物可能通过作用于BLA内的相应靶点来调节记忆在海马的巩固与加工，从而介导其遗忘效应。所以我们考察了异丙酚改变了BLA内的CB1受体功能活性后，对反映记忆巩固加工的即刻早期基因Arc蛋白在海马转录与表达的影响，我们的研究发现大鼠双侧BLA注射AM251后对大鼠海马Arc蛋白的转录与表达都没有影响。通过本课题研究我们发现，内源性大麻素系统，尤其是BLA的CB1受体系统在异丙酚介导的遗忘效应中发挥一定的关键作用。而内源性大麻素系统在吸入麻醉药七氟醚的麻醉机制中可能并不发挥重要的作用。