Notch和EGFR信号调控在隐睾所致不育症中的作用及机制

隐睾是小儿时期最常见的泌尿生殖畸形，严重影响患儿成年后的生育能力。隐睾导致不育的因素众多，其中最重要的是生殖母细胞发育缺陷。课题组前期研究也证实隐睾所致不育与生殖母细胞的发育缺陷密切相关，具体表现为生殖母细胞的迁移、增殖和分化障碍。最新研究表明Notch和EGFR信号共同调控生殖母细胞的发育。预实验初步提示生殖母细胞的发育缺陷与Notch和EGFR两种信号系统的"失衡"密切相关。课题组拟在前期研究的基础上，采用环境污染物DEHP诱导建立隐睾模型，检测Notch和EGFR的表达，并通过上调或阻断Notch和EGFR的表达，观察两种信号通路对生殖母细胞迁移、增殖和分化的影响，在体内外证实隐睾存在Notch和EGFR双信号系统表达"失衡"， 从Notch和EGFR交互调控网络的角度，阐明隐睾所致不育症的分子机制，为深入研究男性不育的机制及临床治疗提供理论依据。

隐睾（Cryptorchidism）是小儿时期最常见的泌尿生殖畸形，在足月男婴中的发病率高达3％～4%，在欧美及我国工业发达地区，隐睾等男性生殖畸形的发生呈明显上升趋势。如何有效改善隐睾患者的生殖功能已成为泌尿生殖医学研究的热点和亟待解决的难题。课题组前期研究证实隐睾所致不育与生殖母细胞的发育缺陷密切相关，具体表现为生殖母细胞的迁移、增殖和分化障碍。本课题通过建立DEHP诱导SD大鼠隐睾模型，观察正常组和隐睾组睾丸组织的病理学改变，监测生殖母细胞的迁移、增殖和分化情况；并检测睾丸组织中Notch和EGFR mRNA、蛋白质的表达，发现隐睾睾丸组织中存在Notch 信号通路的异常，表现为Notch 信号通路关键因子Notch1 和Hes1 以及Notch 信号通路抑制分子EGFR 和TGF-α在mRNA 和蛋白质水平的改变。通过体外原代培养的睾丸生殖母细胞，在被DAPT 阻断了Notch 信号通路之后，其生长发育明显障碍，进一步证实了Notch 信号通路对睾丸生殖母细胞生长发育的调控作用。本课题研究结果提示生殖母细胞的迁移、增殖和分化对雄性生殖系统的发育和生殖功能的维持具有举足轻重的作用，生殖母细胞的发育障碍将导致精原干细胞的减少，最终导致不育的产生；初步阐明Notch和EGFR交互网络共同调控生殖母细胞的生长发育。