瓜氨酸化自身抗原通过介导NETs生成参与类风湿关节炎发病的机制研究

Recent studies indicate that citrullinated proteins resulting from cell damage or apoptosis and the antibodies are important in initiation as well as diagnosis of RA. However, the formation and exact role of these proteins in RA pathogenesis are still not clear. Neutrophil extracellular traps (NETs) are a newly found form of neutrophil cell death and may be a source of autoantigens in different autoimmune diseases. Our previous studies indicate that citrullinated fibrinogen (cfb) may amplify inflammation in RA, accompanied by elevated formation of NETs. Based on the above, we hypothesize cfb may participate in synovial inflammation in RA through the induction of NETs. This study will explore the action between autoantigen cfb and formation of NETs, and also their downstream effect in the pathogenesis of RA. This study may help to further understand the immunopathogenesis of RA and provide new target for clinical intervention.

最近研究表明瓜氨酸化自身抗原是类风湿关节炎（RA）发病的关键原因，但是该抗原在RA体内形成途径和致病机制仍不清楚。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是新近发现的细胞死亡形式，可作为自身抗原的潜在来源，与多种自身免疫病的发病相关。本课题组前期研究表明瓜氨酸化纤维蛋白原（cfb）可以扩大RA的炎症反应，并且诱导NETs的大量形成。因此我们提出cfb可能通过介导NETs生成加重RA的滑膜炎症。本项目采用体内外实验，研究cfb介导NETs形成的具体机制及下游效应，同时分析cfb介导NETs形成在RA发病中的作用。研究瓜氨酸化自身抗原与NETs之间的关系，对于深入认识RA发病的免疫病理机制，寻求更有效的疾病干预靶点具有重要意义。

最近研究表明瓜氨酸化自身抗原是类风湿关节炎（RA）发病的关键原因，但是该抗原在RA体内形成途径和致病机制仍不清楚。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是新近发现的细胞死亡形式，可作为自身抗原的潜在来源，与多种自身免疫病包括RA的发病相关。本项目主要研究cfb介导NETs形成的具体机制及下游效应，同时分析cfb介导NETs形成在RA发病中的作用。本课题组研究结果显示RA患者体内存在大量的瓜氨酸化特异抗原cfb和NETs。分离外周血中性粒细胞（N），体外研究证实抗原cfb可以增加NETs的形成。全基因组分析结果表明NETs可诱导RA患者FLS细胞的侵袭表型和炎症反应，提示cfb可通过增加NETs形成影响FLS细胞功能参与RA滑膜炎。我们进一步的研究提示SEMA 4D可能是瓜氨酸化自身抗原介导NETs生成参与RA滑膜炎的关键分子。本研究同时发现瓜氨酸化抗原亦可作为TLR的内源性配体作用于机体多种免疫或非免疫细胞，扩大RA的炎症反应。本研究对于对于深入认识RA发病的免疫病理机制，寻求更有效的疾病干预靶点具有重要意义。