自噬系统调控胞间通讯对辐射诱导非靶区肿瘤细胞凋亡的影响

Radiation-induced bystander effects (RIBEs) have been proved to exist among organs, tissues and cells, which have a significant role in evaluation of the radioprotection and radiotherapy. It's known now that RIBEs were mediated through two main ways. The first is that soluble factors secreted from the radiated cells diffuse in the cells, which involves the transduction of cellular kinase signaling and regulation on the expression of nuclear genes. This mechanism have been systematically studied. The second way is related with Gap junctional intercellular communication (GJIC), which the underlying mechanism was little studied. Autophagy system is a pivotal machinery in the cell that response to outer stress factors, which maintains the physiological function through regulating the dynamic balance of cellular proteins. It's reported that autophagy system was activated under the radiation stimulation. Moreover, the key molecule connexin43 involved in GJIC was a substrate of autophagy. As a result, it's important to further elucidate the process and mechanism of non-targetd effects by studying the regulation of RIBEs from the angle of autophagy system.

辐射旁效应已被证实存在与个体、组织和细胞间，其研究对于辐射防护的评估和精确放疗的应用有重要的意义。辐射旁效应目前被公认为通过两种机制介导的。其一是通过受辐照细胞的旁分泌作用产生的可溶性细胞因子在细胞间传播，其间涉及胞内激酶信号转导通路或者核内基因的表达调控，这一机制目前已有了比较系统的认识；另一机制则是通过细胞间缝隙连接（GJIC）介导的，而对于此过程的分子机制很少有研究涉及。细胞自噬系统是细胞内应急外界刺激的重要机关，并通过调节蛋白质量的动态平衡维持其生理功能。研究证实细胞在辐射刺激下能诱导细胞自噬系统的激活，参与组成细胞间通讯缝隙连接（GJIC）的关键组成分子connexin43自身也是细胞自噬系统的底物。因此，从细胞自噬系统的角度探讨对辐射诱导的旁效应的调控将有助于我们理解非靶效应产生的过程和机制，为调控靶和非靶效应在放射治疗中的作用打下基础。

辐射旁效应已被证实存在与个体、组织和细胞间，其研究对于辐射防护和精确放疗有重要的意义。目前辐射旁效应被公认为是通过两种机制介导的：其一是通过受辐照细胞的旁分泌作用产生的可溶性细胞因子在细胞间传播，其间涉及胞内激酶信号转导通路或者核内基因的表达调控，这一机制目前已有了比较系统的认识；另一个机制则是通过细胞间缝隙连接（GJIC）介导的，而对于此过程的分子机制很少有研究涉及。本研究从损伤信号产生及传导的角度深入探讨了自噬（响应外界刺激的关键因子）和connexin43（细胞间缝隙连接的重要分子）等在介导辐射旁效应中的作用及其相关机制。研究发现，辐射能诱导辐射区和旁区细胞自噬系统的激活，激活的自噬系统通过活化Src激酶调节参与细胞间通讯缝隙连接（GJIC）的关键组成分子connexin43的磷酸化过程，包括激活磷酸化了connexin43蛋白的C末端第265位的酪氨酸，进而影响辐射旁效应。此外，connexin43在介导ROS从辐照区到旁区细胞的传递过程中起着重要作用，实验显示高剂量（300cGy）辐照诱导的ROS能抑制细胞自噬，同时灭活酪氨酸激酶Src，降低connexin43第265位酪氨酸的磷酸化水平，促进细胞凋亡，而在细胞中加入自噬诱导剂rapamycin后，旁区细胞中的ROS水平显著降低，进而降低了细胞凋亡水平。因此，从细胞自噬系统的角度探讨辐射诱导的旁效应将有助于理解非靶效应产生的过程和机制，为调控靶和非靶效应在放射治疗中的作用打下基础。