解析miR-566调控VHL/β-catenin信号通路影响人脑胶质瘤血管新生的分子机制

胶质瘤中过度血管新生是其复发和预后不良的重要原因;关键miRNA调控细胞内主要信号通路影响胶质瘤血管新生。我们前期研究发现:胶质瘤标本中miR-566与VHL表达负相关并与患者生存期缩短有关;生物信息学提示VHL是miR-566的靶基因;结合前期工作基础我们提出"miR-566调控VHL/β-catenin信号通路影响胶质瘤血管新生"的科学问题;拟研究:1) 扩大样本进一步分析miR-566、VHL表达与胶质瘤血管新生能力及患者预后的关系;2)通过荧光素酶报告实验和恢复实验证明VHL是miR-566的靶基因;3)采用体外血管形成实验和胶质瘤动物模型检测干预miR-566表达后VHL/β-catenin信号通路和胶质瘤中血管新生变化。预期研究结果不仅对揭示调控胶质瘤血管新生现象具重要意义;更为寻找胶质瘤新的分子标志物、拓展靶向非编码RNA治疗胶质瘤的策略提供新思路。

本课题旨在阐述人脑胶质瘤中miR-566调控VHL/β-catenin信号通路影响血管新生的分子机制。经过为期三年的研究，本项目按照原计划顺利完成，比较完整地回答了项目设立之初提出的科学问题，对VHL/β-catenin信号通路与miR-566之间的调控关系进行了进一步的阐述。本项目主要取得了6个方面的成果（1）发现人脑胶质瘤中miR-566和pVHL表达负相关，与β-catenin表达正相关，并与患者预后负相关；（2）证明VHL是直接受miR-566调控的靶基因；（3）体内外实验证明干预miR-566可以通过恢复pVHL表达有效下调/β-catenin通路活性抑制胶质瘤细胞生长；（4）发现敲低miR-566通过影响VHL/β-catenin信号通路增敏胶质瘤细胞对EGFR单克隆抗体（尼妥珠单抗）治疗效果；（5）证明胶质瘤中除miR-566外，β-catenin信号通路受miR-21调控；（6）在拓展研究中发现，miR-566对人脑胶质瘤中氨基酸及脂类代谢影响显著。（7）我们拓展研究发现非编码RNA HOTAIR与β-catenin信号通路密切相关，是胶质瘤治疗的重要靶点。本课题组在Molecular Cancer，CNS Neuroscience Therapeutics，Oncotarget，Scientific Reports，Oncology Reports等杂志发表多篇研究论文，标注国家自然基金青年基金资助基金号为81101916的研究论文12篇，其中SCI研究论文共9篇，累计影响因子为41.625；另发表中文研究论文3篇。该研究工作为明确β-catenin通路异常激活调控胶质瘤生长的分子机制提供了初步的解释，为今后继续深入开展相关研究工作提供理论基础和实验依据。本研究发现的非编码RNA/VHL/β-catenin调控网络可作为胶质瘤基因治疗的重要候选靶标分子，具有重要的转化医学意义。综上所述，本课题顺利完成了预定研究任务，达到了预期的效果。