邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯暴露对发育期2型糖尿病小鼠内分泌与代谢系统毒性易感性特征及其机制

People with type 2 diabetes mellitus (T2DM) are more vulnerable and susceptive to environmental toxicants than the healthy people. Di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) is one of a Phthalate Esters of organic pollutants and turn into the environment easily. DEHP exposures with environmental levels could endanger the health of human. In the further inverstigation, DEHP with environmental levels was given to T2DM mice (7 weeks) and the changes of susceptibility were evaluated based on the multiple trends of T2DM adolescents. The changes of susceptibility and endocrine and metabolic system toxicity induced by DEHP with environmental levels were explored in T2DM mice (7 weeks). The effect of DEHP changes on expression of IRS-1，GLUT4，PI3K，AKT，GSK-3，mTOR，BAD，RAS，MEK1/2 and ERK1/2 proteins and genes and c–fos and c-jun genes studied. The molecular mechanism of endocrine and metabolic system toxicity and alter susceptibility induced by DEHP was clarified and revealed the potential health risks for T2DM adolescents. The project will provide a scientific basis for the health of this special group.

2 型糖尿病人群是受环境污染物危害的敏感人群之一，对其存在毒性易感性。邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)是邻苯二甲酸酯类有机污染物之一，极易进入环境，危害人体健康。本项目基于目前青少年2型糖尿病多发的趋势，建立发育期2型糖尿病小鼠模型，探索环境浓度下DEHP对发育期2型糖尿病小鼠内分泌与代谢系统毒性易感性特征，揭示发育期2型糖尿病小鼠对DEHP毒性的敏感性特征；并从分子和基因层面阐明DEHP对发育期2型糖尿病小鼠和胰岛素抵抗BRL大鼠肝细胞中IRS-1，GLUT4，PI3K，AKT，GSK-3，mTOR，BAD，RAS，MEK1/2和ERK1/2等蛋白和基因的表达及即早基因（c-fos和c-jun）表达的影响，阐明DEHP对发育期2型糖尿病小鼠内分泌与代谢系统毒性易感性改变的分子机制，揭示DEHP暴露对青少年2型糖尿病人群潜在的健康风险，为建立保护这一特殊人群的健康提供科学依据。

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(Bis(2-ethylhexyl) ortho-phthalate, DEHP)是邻苯二甲酸酯类(Phthalate Esters, PAEs)有机污染物之一，极易进入环境和机体，危害人类健康。研究发现，DEHP可干扰青少年的内分泌与代谢系统，对其存在毒性易感性，但其对青少年2型糖尿病人群内分泌与代谢系统毒性、易感性和作用机制未见文献报道。本项目基于目前青少年2型糖尿病多发的趋势和DEHP对青少年2型糖尿病人群的毒性易感性，建立发育期2型糖尿病小鼠(A-T2DM)模型，DEHP灌胃暴露3周，内分泌与代谢系统毒性实验结果表明DEHP可显著影响雄性和雌性A-T2DM小鼠的糖代谢（空腹血糖值、肝糖原含量、血清胰岛素浓度、C-肽浓度和胰岛素抵抗指数）、脂代谢（总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的浓度）及糖代谢相关酶（G6PD和GCK）、脂代谢相关酶（HL），可损伤A-T2DM小鼠的心血管、肝和肾功能；易感性研究发现A-T2DM小鼠对DEHP引起的内分泌和代谢毒性比健康发育期小鼠更敏感；转录组学分析发现DEHP暴露主要影响雄性A-T2DM小鼠的内分泌代谢系统的生物反馈调节，对雌性A-T2DM小鼠不仅影响其内分泌代谢系统也通过引起肝脏功能损伤干扰其内分泌和代谢功能，产生内分泌与代谢系统毒性，其主要作用于胰岛素信号转导、葡萄糖利用、脂质合成和蛋白质合成、细胞增殖信号等信号通路。可见，对于雄性和雌性A-T2DM小鼠，DEHP暴露产生内分泌与代谢系统毒性，且比健康小鼠更加敏感，其机制均可能是DEHP作用于胰岛素敏感性、葡萄糖转运和摄取等通路。