小檗碱抑制高脂、高糖饮食诱导的大鼠代谢性内毒素血症及其机制的研究

由高脂、高糖饮食诱导的代谢性内毒素血症，已被证实是诱发肥胖、胰岛素抵抗，慢性炎症和糖尿病的重要病因。我们以往研究发现小檗碱能显著纠正2型糖尿病合并血脂异常患者血糖、血脂和胰岛素抵抗等异常指标，降低白介素6和C反应蛋白水平。由于小檗碱几乎不被吸收，其可能是通过缓解肠道代谢性内毒素血症而发挥作用。因此我们提出此假说并在预实验中初步证实小檗碱可改善高脂诱导的内毒素血症，本项目拟在此基础上研究：①小檗碱在调节高脂、高糖诱导的胰岛素抵抗动物模型中肠道菌群所起的作用；②小檗碱是否通过减少肠道细菌释放的内毒素，或通过增强肠道屏障作用，从而减少其通过作用于肝脏炎症因子的释放，改善高脂、高糖摄入所致的胰岛素抵抗及肝脂肪变性；③观察小檗碱是否通过改变肠道激素的分泌和脂肪组织的炎症水平等机制从而改善高脂、高糖摄入所致的胰岛素抵抗及肝脂肪变性。这一假说如被证实，将开辟调节肠道菌群治疗糖脂代谢紊乱的新途径。

小檗碱能有效调节血糖和血脂代谢，鉴于小檗碱能够抗感染和生物利用度低的事实，调节肠道菌群已经被提出可能为小檗碱的重要作用机制。近几年研究发现，小檗碱能通过调节肠道菌群从而增加肠上皮细胞内禁食诱导脂肪因子（FIAF），还能增加正常大鼠和糖尿病大鼠的肠道L细胞数和胰高血糖素原基因表达，然而，关于小檗碱是否能改善肠道上皮屏障，内毒素血症和全身炎症反应的资料很少，胃肠激素是否参与小檗碱的作用也有待证实。. 小檗碱150mg/kg体重灌胃6周后，肠道菌群的改变显著降低了大鼠肝门静脉脂多糖水平，显著降低了大鼠肝脏和内脏脂肪炎症和氧化应激标志物的表达。降低的炎症水平与大鼠肠道通透性降低，肠道紧密连接改善相关。同时发现，小檗碱使肝门静脉中总GLP-1、GLP-2、PYY的水平显著增加，PP轻度增加，总GIP水平显著下降。. 这些发现表明，小檗碱通过调节肠道菌群，增加肠道通透性，从而调节代谢性内毒素血症，炎症，以及相关的代谢性失调。