影响干扰素抗乙肝病毒疗效的功能基因组学和细胞免疫学的研究

病毒性乙型肝炎的抗病毒治疗中，干扰素发挥重要作用。但干扰素疗效并不满意。疗效和副作用存在很大的个体差异。如能在治疗前找出恰当的适应证，准确的用药时机，预测其治疗效果，可以采用个体化的最佳治疗措施。目前所用的HBV病毒定量，分型及突变检测仅反映治疗过程中病毒方面的因素；血清转氨酶等检测不能全面客观反映机体的免疫状况，及疗效预测。本研究拟采用功能基因组学研究，用免疫功能分类基因芯片和细胞免疫学方法，检测干扰素治疗前，中，后的免疫基因组学和细胞免疫学的变化。并找出可能预测疗效的因素。使治疗前或治疗中某一时段可预测慢性乙型肝炎的疗效，指导临床选择合适的药物。这对建立乙型肝炎个体化的治疗方案具有重要的意义。

病毒性乙型肝炎的抗病毒治疗中，干扰素发挥重要作用。但干扰素疗效和副作用存在很大的个体差异。如能在治疗前找出恰当的适应证，准确的用药时机，预测其治疗效果，可以采用个体化的最佳治疗措施。目前所用的 HBV 病毒定量，分型及突变检测仅反映治疗过程中病毒方面的因素；血清转氨酶等检测不能全面客观反映机体的免疫状况及疗效预测。本研究采用功能基因组学和细胞免疫学方法，检测干扰素治疗前，中，后的基因组学和细胞免疫学的变化。应用全基因组表达谱芯片和全基因组启动子区CpG岛甲基化芯片联合研究HBV感染相关的表达谱和甲基化谱的特点，HBV感染急性期确实存在天然免疫应答过程起作用，而其主要成分为Toll样受体通路介导的I型IFN通路和相关IFN刺激基因。广泛甲基化状态差异存在于HBV感染急、慢性各阶段，其中在一些反向交联基因的基因发现与癌症，T细胞受体应答过程相关。细胞免疫学研究发现不同慢性HBV感染者NK细胞数、CD3-CD56highNK、CD3-CD56lowNK细胞的比例以及IFN-γ分泌无明显差别。活化受体NKP46在活动性HBsAg携带者中高于HBV携带者及健康人。免疫活化期NK细胞杀伤标志CD107a表达显著高于免疫耐受期:体外阻断NKP46后发现NK细胞对靶细胞(K562)及肝癌细胞系(HePGZ、HePG2.215)杀伤能力降低。从我们的研究中可以看出慢性HBV感染者存在广泛的免疫异常包括天然免疫(NK细胞)、获得性免疫(T细胞、Treg)以及细胞因子(IFN-γ、IL-6、IL-28B)，作为复杂的多基因疾病HBV感染可能非单一因素引起，而为基因及免疫细胞和细胞因子综合作用的结果。在治疗慢性乙型肝炎患者过程中，随HBV DNA载量下降，NK细胞抑制性受体KIR2DL3与NKG2A下降，提示NK细胞在慢乙肝发病机制中发挥着重要作用。紊乱的B细胞体内平衡是慢性HBV感染病人的一个重要特征，且可在抗病毒治疗后得到部分恢复。B细胞体内平衡及活性的改变可使B细胞抗病毒免疫得到改善。本研究为干扰素治疗对慢性乙型肝炎患者在基因和免疫功能恢复提供理论依据。