CXXC5 在抗寨卡病毒中的作用及机制研究

The recent outbreak of ZIKV infection was associated with severe neurological symptoms, including Guillain-Barre syndrome in adults and congenital microcephaly in fetuses and newborn infants. Therefore, there is an urgent need to identify molecular targets for the development of anti-ZIKA therapy and vaccine. Although researchers have found critical roles of type I IFN, antibodies and cytolytic T cell response in anti-ZIKV defense, the detailed mechanisms remain elusive. On the other hand, mounting evidences showed high viral loads in the brain and spin cord at the late stage of ZIKV infection. However, how brain participates in anti-ZIKV defense remains to be explored. In our previous study, we found an epigenetic regulator CXXC5, which is highly expressed in pDCs, B cells, T cells and brain, regulates anti-viral IFN responses by epigenetic mechanisms. In this regard, we propose that CXXC5 may play a critical role in anti-ZIKV defense, and would like to test this hypothesis through the following studies: 1) test the anti-ZIKA role of CXXC5 in immune cells; 2) explore how CXXC5 in brain impacts anti-ZIKV defense. The outcome of this study may lead to a better understanding of ZIKA infection and host defense mechanisms.

近期大规模爆发的寨卡病毒感染在病人中导致了严重的神经性病症，包括成人吉兰-巴雷综合征（ Guillain-Barre syndrome）及胎儿小头畸形等，引起了全世界的普遍关注。现在发现天然免疫细胞产生的I型干扰素，B细胞产生的抗体以及T细胞在机体抵抗寨卡病毒中起重要作用。相反，中枢神经系统在抵抗寨卡病毒感染中是否起作用还不明确，有待于进一步研究。申请者的前期研究发现表观调控分子CXXC5特异性表达于pDC，B细胞，T细胞以及脑组织，并通过表观遗传学机制调控pDC介导的IFN反应，在抗HSV和VSV等病毒感染中起重要作用。基于CXXC5的特异性表达及其在抗病毒感染中的作用，我们推测CXXC5可能参与调节抗寨卡病毒免疫反应。由此申请人提出利用CXXC5缺陷型小鼠研究：1）CXXC5在外周免疫细胞中调节抗寨卡病毒感染的作用及机制；2）CXXC5在脑组织中调节抗寨卡病毒感染的作用及机制。

近期大规模爆发的寨卡病毒感染在病人中导致严重的神经性病症，包括成人吉兰-巴雷综合征及胎儿小头畸形等，引起了全世界的普遍关注。我们前期发现表观遗传因子CXXC5特异性表达于pDC、B细胞以及脑组织中，与TET2通过表观遗传学机制在pDC中调节DNA甲基化和I型干扰素表达，参与防御HSV和VSV等病毒感染。虽然CXXC5在pDC中调节TLR7/9诱导的I型干扰素表达，但CXXC5和pDC在抗寨卡病毒感染中是否起作用并不清楚。在该研究中我们发现CXXC5在pDC、B细胞和神经元等多种细胞中应答寨卡病毒感染，抑制寨卡病毒的复制和繁殖。从机制上，我们发现CXXC5通过偶联氧化磷酸化和表观遗传调控，影响DNA和组蛋白修饰，从而影响I型干扰素和IL-7等基因的表达。体内寨卡病毒感染时，CXXC5基因敲除小鼠呈现出干扰素应答方面的缺陷，在早期感染中临床症状更严重。同时基因敲除CXXC4和CXXC5后，小鼠对寨卡病毒感染更加敏感，不仅体重丢失明显，而且死亡率升高。综合而言，我们的研究结果揭示了CXXC4和CXXC5分别在感染细胞和非感染细胞、免疫细胞和非免疫细胞中协同调节抗寨卡病毒感染的新机制，具有重要的理论意义和临床应用前景。