糖尿病肾病形成中TNF-α对大鼠肾髓袢升支粗段管周膜50pS钾通道的调控

Diabetic nephropathy (DN) is a major contributor to overall mortality in diabetic patients. Early renal changes during diabetes include sodium retention and renal hypertrophy. Urinary TNF-α contributes to early DN and may serve as a valuable diagnostic marker which is related to sodium reabsorption. But the mechanism is not clear. The basolateral potassium channel in the thick ascending limb plays important role on the sodium reabsorption. Our previous work showed that the TNF-α increased the activity of basolateral 50pS potassium channel. So, we supposed that TNF-α can increase the sodium reabsorption by activating the basolateral 50pS potassium channel and then lead to sodium retention and renal hypertrophy in the formation of DN. We will study the role of TNF-α and 50pS potassium channel on the formation of the DN through strepozotocin diabetic rats model and investigate the regulatory mechanism. This project will advance our understanding of the ion transport in the TAL, provide a new roadmap for the pathogenesis of DN and expore a new way to prevent and cure early DN.

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者的主要死因之一，早期病理变化主要表现为钠潴留和肾脏肥大。目前认为尿TNF-α含量升高是DN早期形成的重要标志，可诱导钠潴留和肾脏肥大的发生，其发生机制与肾脏Na+重吸收密切相关，但具体发病机制尚不清楚。大鼠肾髓袢升支粗段（TAL）管周膜钾通道在Na+重吸过程中发挥重要作用。本项目前期工作已证实，TNF-α可增加TAL管周膜50pS钾通道活性，进而增加Na+重吸收。因此，我们提出假说：在糖尿病肾病形成过程中，TNF-α通过增加TAL管周膜50pS钾通道活性而增加钠重吸收，进而导致钠潴留和肾脏肥大的发生。本项目拟利用STZ糖尿病大鼠模型，研究TNF-α和50pS钾通道在DN形成过程中的作用，并明确TNF-α对50pS钾通道的调控机制。本课题的完成将深入阐明TAL的离子转运，为明确糖尿病肾病的发病机制提供新思路，为糖尿病肾病的早期防治提供新途径。

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者的主要死因之一，早期病理变化主要表现为钠潴留和肾脏肥大。目前认为尿TNF-α含量升高是DN早期形成的重要标志，可诱导钠潴留和肾脏肥大的发生，其发生机制与肾脏Na+重吸收密切相关，但具体发病机制尚不清楚。大鼠肾髓袢升支粗段（TAL）管周膜钾通道在Na+重吸过程中发挥重要作用。本项目前期工作已证实，TNF-α可增加TAL管周膜50pS钾通道活性，进而增加Na+重吸收。因此，我们提出假说：在糖尿病肾病形成过程中，TNF-α通过增加TAL管周膜50pS钾通道活性而增加钠重吸收，进而导致钠潴留和肾脏肥大的发生。本课题的主要研究内容包括两部分，第一部分：研究糖尿病肾病形成中，TNF-α及50pS钾通道对钠潴留和肾脏肥大的影响；第二部分：研究TNF-α对TAL管周膜50pS钾通道活性的调控机制。课题研究过程中获得的重要结果主要包括两方面，一方面：急性给予TNF-α可通过PTP-依赖途径增加TAL管周膜50pS钾通道的活性；另一方面：在糖尿病形成过程中，尿中TNF-α含量及TAL组织中TNF-α含量明显增高，而且出现明显的钠潴留及肾脏肥大现象，但与预期推断所不同的是慢性给予TNF-α可使TAL管周膜钾通道蛋白表达下降而氯通道蛋白表达增加，说明慢性给予TNF-α时是通过刺激TAL管周膜氯通道活性增加钠的重吸收进而导致钠潴留和肾脏肥大的出现，这些结果首次揭示了TAL组织中肾脏肥大出现的机制，具有重要科学意义。另外，TNF-α给药方式的不同导致不同的生理及病理结果，这一现象引起我们深深的思考，在未来的研究中应进一步考虑糖尿病早期病理变化中TNF-α的作用，并且充分研究同在管周膜上的不同离子通道在接受相同刺激时所发挥的不同作用。本课题的完成将深入阐明TAL的离子转运，为明确糖尿病肾病的发病机制提供新思路，为糖尿病肾病的早期防治提供新途径。