垂体柄中断综合征分子机制及表观遗传学研究

Pituitary stalk interruption syndrome (PSIS) is characterized by a thin or absent pituitary stalk, which is often associated with ectopic posterior pituitary and hypoplastic anterior pituitary. PSIS patients often present different degrees of anterior pituitary hormone deficiency. There is no large scale study on the clinical features of PSIS in China. A good understanding of the pathogenesis of PSIS remains elusive. Based on the former results of genetic analysis, the pathogenesis of PSIS will be studied further, including gene mutation, epigenetics and copy number variations. The results will improve the diagnosis, gene therapy and genetic counseling.

垂体柄中断综合征（PSIS）是指垂体柄纤细或缺如导致下丘脑分泌的促激素释放激素不能通过垂体柄运送到垂体所致的一系列临床症候群。国内缺乏有关大样本临床特征及分子机制研究。目前已报道的基因突变仅能解释部分患者，其病因学研究任重道远。本课题为目前国内有关PSIS最大样本量的研究，拟在总结部分PSIS患者临床特征及筛查部分基因的基础上，对PSIS病因在候选基因测序、表观遗传学研究及拷贝数变异等方面进行更深入的探讨，进一步阐明PSIS发病的分子机制，从而指导PSIS的临床诊断、基因治疗及遗传咨询。

研究背景：.垂体柄中断综合征（PSIS）是指垂体柄纤细或缺如导致下丘脑分泌的促激素释放激素不能通过垂体柄运送至垂体所致的一系列临床症候群。PSIS病因研究集中于生产损伤和基因异常。国外报道的突变基因仅能解释部分患者。国内缺乏有关该病的大样本临床特征及发病分子机制研究。.研究内容、数据、结果及意义：.1.PSIS患者临床特征：共计114例，男:女为8.5:1。臀先露生产占89.9%，71.8%身材矮小，骨龄延迟6.13±5.14岁。生长激素缺乏和性腺功能、肾上腺功能、甲状腺功能低下者比率分别是：100%、94%、84.2%、74.6%，高泌乳素血症为28.1%。成年男性患者中，臀位出生患者与头位出生患者比较差异均无统计学意义。.2.垂体柄损伤程度对PSIS患者临床特征及激素水平的影响：纤细组的身高、阴茎牵长、睾丸容积、垂体高度等指标均大于柄缺如组；臀位生产率、合并先天性畸形/疾病率两组无统计学差异。激素水平比较：纤细组的GH 峰值、ACTH 峰值、LH 峰值均大于缺如组。.3.探讨了影响垂体生长发育的基因外显子突变与PSIS的相关性，结果PROKR2、PROK2、HESX1、LHX3、LHX4、OTX2、SOX3、PROP1、POU1F1有突变，而未发现PROK2、POU1F1外显子突变 。.4.PSIS患者存的外显子突变基因（PROKR2、HESX1、LHX3、LHX4、OTX2、SOX3、PROP1）改变频数与正常人比较无显著差异。.5. 运用全外显子组测序结合PolyPhen2软件进行突变基因功能预测,得出275个突变。进行富集分析发现41个基因突变散在分布在Notch、Shh、Wnt信号通路上。83%的患者在这3条通路上具有2个或多个基因突变，提示PSIS的致病基因谱较广。.6.PSIS患者与正常人DNA甲基化存在差异，PSIS患者存在甲基化基因数目和位点数目均显著高于正常人。.意义：国人PSIS患者临床症状、体征典型，激素缺乏程度严重；垂体柄中断者比纤细者腺垂体更小、激素缺乏更严重；出生方式对病情无明显影响；检测的9种与垂体发育相关基因突变频率与正常人无差异，尚缺乏特异性突变基因; PSIS病因复杂，可能是多个基因共同参与的结果；PSIS患者DNA甲基化基因和位点数目增加，可能参与了发病，确切机制需深入研究。