Mfn2在锰诱导耳毒性中的调控机制及NAC的保护作用

环境中锰污染的加重，增加了人类锰中毒的潜在危险。锰具有很强的神经毒性，但新近研究和我们的调查结果均表明长期接触锰的工人可引起听力损伤。我们前期研究发现锰中毒可使豚鼠听力下降，同时伴随着线粒体融合分裂蛋白表达及活性氧水平的变化，但其确切的调控机制尚不清楚。本研究拟通过建立锰中毒工人队列、锰中毒动物和细胞模型，用免疫组织化学、激光共聚焦显微镜及RNAi等多种技术手段，观察锰中毒对耳蜗毛细胞凋亡的影响以及在此过程中线粒体融合分裂蛋白表达和活性氧水平的变化，旨在探讨线粒体融合分裂在锰中毒所致听力损伤中的作用；阐明抗氧化剂在锰中毒所致听力损伤中的保护作用，并明确其调控的分子途径，为进一步研究锰中毒听力损伤的机制、探讨防治措施提供新的思路和理论依据。

锰是人体必需的微量元素之一，涉及人体多种生化功能和代谢过程。但长期摄入过量锰可引起锰中毒。流行病学调查显示长期接触锰尘的工人可引起听力损害。动物实验表明全身给予氯化锰后在内耳积聚。另外，锰对耳蜗器官培养的毛细胞、神经纤维、螺旋神经节细胞均具有损伤作用。本项目研究内容包括慢性锰中毒对大鼠听力的影响和氧化应激损伤在锰诱导耳毒性中的作用，探讨线粒体融合分裂蛋白Mfn2在锰中毒诱导耳蜗细胞损伤中的作用。本项目通过锰中毒耳蜗毛细胞损伤的动物模型和细胞模型，发现锰在大鼠体内具有耳毒性，慢性锰中毒通过损伤耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞引起大鼠听力下降，锰中毒诱导耳蜗细胞中Mfn2表达增高，推断Mfn2表达上调可能与锰中毒引起耳蜗细胞损伤有关。锰暴露可以导致大鼠耳蜗器官培养组织中毛细胞缺失、神经纤维和螺旋神经节细胞减少，发现锰暴露后耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞ROS水平增加，证实细胞凋亡参与了锰中毒耳蜗耳蜗细胞损伤，并观察到抗氧化剂NAC对锰暴露诱导的耳蜗毛细胞、神经纤维和螺旋神经节细胞损伤具有保护作用，本研究为锰中毒听力损伤的机制及防治措施提供一定的理论依据，下一步研究将阐明ROS 和线粒体融合分裂在锰所致听力损伤中的作用，明确氧化应激对线粒体融合分裂蛋白的调控作用。