C-F键断裂研究及其在有机合成中的应用

C-F bond functionalization is proved to be quite challenging due to the short bond length and high bond energy. At present, most research efforts towards the C-F bond activation were directed to the exploration of transition-metal-catalyzed cross-coupling between aryl fluoride and different organometallic compounds. In this project, we plan to make a deep investigation with respect to the C-F bond cleavage step, aiming at the realization of a selective and controllable process that would be more amenable to organic synthesis. The following research will be conducted: (1) to develop new method for the C-F bond functionalization of trifluoromethyl ketones by the transient-directing group strategy; (2) to develop new method for the selective C-F bond functionalization of trifluoromethyl alkenes by employing newly designed bifunctional ligand; (3) to develop new method for the construction of C-C bond with 1,1-difluoroallene through C-F/C-H bond activation; (4) to realize the atom-economic carbofluorination of gem-difluoroalkene with fluorinated hydrocarbon by fluorine atom transfer strategy. We envisage this ongoing research will not only allow the development of a series of novel organic synthetic methodologies, but also provides good examples of exploiting new synthetic potential of carbon fluoride compounds by harnessing the C-F bond cleavage.

C-F键较短的键长和较高的键能使得其官能化极具挑战性，目前，该领域中大部分研究还集中于氟代芳烃与金属试剂的偶联反应。本项目拟深入研究C-F键活化机制解决C-F键活化反应惰性以及选择性难以控制等问题，并通过C-F键断裂实现易得的含氟化合物在有机合成中更加广泛的应用。具体开展以下工作：(1)采用瞬态导向基策略开发三氟甲基酮类化合物的C-F键官能化新方法；(2)发展基于新型双功能配体的三氟甲基乙烯类化合物的C-F键选择性官能化方法；(3)通过C-F/C-H键活化策略开发基于1,1-二氟联烯构建C-C键的新方法；(4)利用氟原子转移策略实现烯丙基氟等含氟试剂对偕二氟烯烃的氟烯丙基化等反应。该项目的顺利实施，将发展出一系列新的有机合成方法学，为将来C-F键断裂介入的反应体系的设计及相关的合成应用等提供新的理论依据和现实途径。

含氟有机化合物在药物、农药及材料科学领域有着广泛的应用，因此其合成方法也受到了人们重视，近年来各种氟化、氟烷基化方法被不断开发出来。但这些方法均面临着不同程度的成本以及原子经济性问题。本项目计划研究碳氟键的选择性官能化反应，以廉价易得的多氟化合物为原料合成新的含氟化合物，为这些化合物的合成提供新的方法。在项目执行过程中我们圆满实现了设计中的选择性碳氟键官能化反应，主要包括：1、三氟甲基烯烃的选择性碳氟键芳基化/烯丙基化，此类反应利用了三氟甲基烯烃易于进行SN2’脱氟官能化的特性，先得到偕二氟烯烃中间体再进行进一步的官能化，从而得到了含偕二氟亚甲基片段的产物；2、偕二氟烯烃的选择性碳氟键烯基化/羧基化，烯基化反应利用了偕二氟烯烃的亲核加成-β-氟消除反应模式，高立体选择性地得到了氟代共轭二烯产物，羧基化反应则发展了利用单电子还原促进碳氟键断裂的模式，实现了惰性碳氟键的羧基化；3、偕二氟烷基炔烃的选择性碳氟键硅基化反应，该反应利用偕二氟烷基对炔基的活化以及β-氟消除作用实现了氟代联烯的合成。在以上研究的基础上，我们还进行了更为广泛的探索，在以下几个方面取得了重要的成果：1、利用“氟效应”发展了偕二氟联烯的反常规氢芳基化、硼/硅化反应；2、利用单电子氧化活化模式发展了基于廉价亲核氟源的偕二氟烯烃/环丙烷的氟烯丙基化反应；3、利用金催化实现了联烯酸酯/芳基烯烃的氟芳基化反应；4、利用单电子氧化和亲核试剂进攻协同作用发展了多种芳基环丙烷开环1,3-官能化反应；5、发展了一种新型自由基加成诱导的β-裂解反应模式，实现了4-异噁唑啉衍生物的开环以及开环远程官能化反应；6、钯催化银介导吡啶季鏻盐的亲电官能化反应成功构建了杂联芳烃。以上研究成果不仅为合成结构多样的含氟化合物提供了新的方法，同时也为多领域新合成方法开发提供了借鉴。