汉族人群点突变阴性的蛋白S缺乏症的遗传背景分析

Venous thromboemlism is a pathological condition that is attributable to genetic and environmental predispositions, including deep-vein thrombosis and its complication, pulmonary embolism. VTE is a fairly common disease, associated with a high rate of morbidity and mortality.FV Leiden and FII G20210A are two common risk factors of venous thromboembolism, caused by gain-of-function mutations of procoagulant genes,which implied that genetic background played a vital role in the pathogenesis of VTE . But these polymorphisms are rarely common in Asian population. In recent years, anticoagulant protein deficiency is main risk factor of venous thromboembolism. PS deficiency is the common genetic risk factor of venous thromboemlism.However，about 50% PS deficiency can’t detect genetic risk factor.Our research devoted to explore the genetic characteristics of hereditary PS deficiency with point-negetive mutation in Chinese Han population using FISH,MLPA technique and analysis the mechanism and the effect of the defected protein S.Meanwhile，we will also define the optimal free protein S level to detect subjects at risk of venous thromboembolism and which would facilitate the early diagnosis and prevention of VTE in Han population.

静脉血栓形成是指由于获得性因素或遗传性因素引起血栓形成和血管栓塞的一类疾病，包括深静脉血栓和肺栓塞。静脉血栓是一种常见临床疾病，致残率和死亡率较高。FV Leiden和FII G20210A是欧洲人群常见静脉血栓形成的危险因素，是由于凝血因子的基因增强型突变引起。提示静脉血栓的发生与遗传背景相关。而这两种多态性在亚洲人群却十分少见。近年来国内外文献报道，抗凝因子缺乏是亚洲人群易栓症的主要危险因素。蛋白S（PS）缺乏症是黄种人最常见的静脉血栓形成遗传因素。但研究表明50%左右的遗传性PS缺乏症病例不能找到致病突变。本研究旨使用FISH、MLPA等技术定位遗传性PS缺乏症可能存在的新的遗传学改变，并分析其机制和突变PS功能影响；界定中国人群中有血栓形成风险游离蛋白S抗原的阈值。本研究有助于临床静脉血栓形成患者的早期诊断及高危人群早期预防。

据报道，在欧洲和东南亚人群中，抗凝辅助因子蛋白S和PROS1突变的血浆水平会增加血栓栓塞的风险，但在基于人群的研究中，汉族人群中尚未记录到这种关系。因此我们对静脉血栓栓塞患者的这种关系进行了病例对照研究，并探讨了导致低蛋白S缺乏的遗传因素。在603例连续招募的静脉血栓栓塞症患者中，51例（8.5%）被证明缺乏游离蛋白S抗原（低于38.6 U/dl），其中30例通过直接测序被确定为具有致病性突变。相比之下，584名健康对照组中有6例（1.0%）的游离抗原水平较低，其中直接测序证实了4名对照组（0.7%）的致病基因突变。在对年龄和性别进行调整后，基于游离蛋白S测试，蛋白S缺乏个体发生静脉血栓栓塞的优势比为8.1（95%可信区间=3.6-19.9，P<0.001）。基因测序在34名参与者中产生了24种不同的杂合突变，其中13种是新发现的。在我们的研究队列中，34个突变中有17个（50%）发生在外显子12和13，表明LGR2结构域是该蛋白的热点突变区域。这些发现有助于蛋白质S分析在血栓形成的分子诊断中的临床应用。