通过表达数量性状座位分析确定我国溃疡性结肠炎易感基因及功能

近年来全基因组关联研究（GWAS）确定了数十个溃疡性结肠炎（UC）易感位点，但多数SNP位于内含子区、基因间区或为同义SNP。目前尚未确定UC致病性易感基因，其主要原因是缺乏易感位点的功能研究。我们前期研究显示某些基因多态性与UC相关，且可能影响基因表达。最近我们完成了我国大样本UC易感位点的复制研究，确定了18个我国UC易感位点。这些位点与近期日本人群的GWAS研究结果一致，并确定了9个新的位点。本研究拟在此基础上，利用已建立的组织标本库，用高通量全基因组表达谱芯片建立UC全基因组表达谱；根据Hapmap汉族基因型及表达谱数据库确定与差异基因表达相关的表达数量性状座位（eQTL）；通过体外试验及动物模型检测eQTL功能。本研究将患者基因型与基因功能及疾病表型直接联系，有望确定与我国UC发病相关的功能性易感基因，为揭示我国UC发病机制、制定个体化治疗和开发新的治疗方法奠定基础。

炎症性肠病是遗传、免疫、环境及微生物等多因素参与的复杂疾病。本课题通过大样本高通量免疫相关SNP芯片检测、独立样本复制研究确定了我国溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）的主要遗传易感基因位于HLA II类分子区域，确定了我国汉族人群外周血淋巴细胞的表达数量位点，建立了汉族人群肠道组织基因表达谱，分析了汉族人群肠道组织表达数量位点，并对部分位点在临床标本进行了检测，对其功能进行了研究。结果显示：HLA II类分子是中国UC的重要易感基因；西方人群确定的163个IBD易感位点均非我国汉族人群的表达数量位点，不影响我国人群基因表达水平，因此不太可能是我国UC致病遗传位点；中国汉族人群表达数量位点为组织特异性，其中结肠存在特异性调节肠道基因表达的位点；HLA-DRB1、IRF5、RPS6KA2等IBD相关基因表达水平受基因多态性的调控，PTPN22、IL12B等基因的eQTL位点与UC易感性及活动度相关。尤其是本研究通过外周血及结肠组织eQTL分析确定HLA-DR1等HLA II类分子基因水平受到SNP多态性的调控。HLA区域对亚洲人群UC遗传易感性的贡献显著高于西方人群。因此通过本研究提示HLA II类分子是我国UC易感及发病机制研究的首选分子。